Ceralasertib（AZD6738）的结构信息4-[4-[1-[[S(R)]-S-甲基亚胺磺酰基]环丙基]-6-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-2-嘧啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶Ceralasertib（AZD6738）作用机制Ceralasertib（AZD6738）是一种口服的基于吗啉并嘧啶的共济失调毛细血管扩张和rad3相关（ATR）激酶抑制剂，有较好的活性、选择性和可口服生物利用度，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，Ceralasertib通过阻断丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CHK1的下游磷酸化选择性抑制ATR活性。这阻止了ATR介导的信号传导，并导致抑制DNA损伤检查点激活、破坏DNA损伤修复和诱导肿瘤细胞凋亡。此外，AZD6738能使肿瘤细胞对化疗和放疗敏感。关于ATR（ataxia telangiectasia and rad3 related）
ATR（ataxia telangiectasia and rad3 related）已被业界认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一。ATR和ATM是DNA损伤反应信号网络中的两种重要蛋白，它们被DNA损伤激活。ATR抑制剂通过阻断ATR介导的信号通路，可以扰乱DNA损伤修复。ATR是一种在多种癌症细胞类型中上调的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在DNA修复、细胞周期进展和存活中起着关键作用；它被DNA复制相关应激过程中引起的DNA损伤激活。研究显示，在ATM缺失的肿瘤细胞中，ATR抑制剂可以产生合成致死效应，在导致ATM缺失肿瘤细胞死亡的同时，并不影响正常细胞。Ceralasertib（AZD6738）临床研究进展国内目前有两项临床试验研究在开展，1）“评价Ceralasertib与度伐利尤单抗联合治疗在中国晚期实体瘤患者中的安全性和药代动力学的研究”，此项研究CDE官网显示招募已完成。2）“在既往接受抗PD-(L)1 治疗和铂类化疗期间或之后出现疾病进展的无可操作基因组改变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中比较Ceralasertib + 度伐利尤单抗联合治疗与多西他赛治疗的 III 期、开放性、随机、多中心研究：LATIFY”。此项临床三期的试验研究正在招募中，全球共有225家试验中心参与。
Ceralasertib（AZD6738）的合成策略Ceralasertib（AZD6738）是一种具有亚砜亚胺吗啉代嘧啶ATR激酶抑制剂，该化合物具有7-氮杂吲哚、一个二嗪母核、手性哌啶环及手性亚砜胺，这些结构特征对于该API的大量制备极具挑战。 手性吗啉化价格昂贵，在路线的起始阶段就引入，提高了整条路线的生产成本。此外，亚磺酰胺中间体8的制备过程用到过渡金属铑（Rh(OAc)2），这对于成本及持续生产提出了较大的挑战。中间体4到6的两步反应过程涉及到离去基团的转化及甲硫基基团的引入，生产过程不易监控及纯化。因此，需要进行开发新的合成工艺。阿斯利康经大量的实验研究，重新开发了的新合成工艺路线中间体β-碳基酯20与硫脲生成硫嘧啶27，通过对反应过程中的溶剂及碱的筛选，最终发现以叔丁醇钾为碱，在乙醇中反应，可以最大收率的合成该中间体，在124kg规模的基础上实现了78%分离收率。随后，通过氯乙酸处理，以83%收率得到中间体31；通过三氯氧磷、二乙基苯胺的反应体系可以以79%的收率得到中间体32（51kg规模）。由 中间体34制备化合物36的的生产过程中使用了Baeyer-Villiger单加氧酶（BVMO）并加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作为辅助因子，以64kg规模实现了手性亚砜36的合成，收率高达88%、de值大于99%。
制备目标产物的最后一步化学反应采用的是Suzuki反应，引入了金属元素钯，就得对元素杂质钯进行控制。经大量的实验研究发现，选择Pd(PPh3)2Cl2/K3PO4作为催化剂和碱、乙醇/水作为溶剂制备得到的目标化合物Ceralasertib（AZD6738）的粗品。为了进一步有效控制住元素杂质钯，研究显示采用L-半胱氨酸和磷酸钾的优选组合洗涤，可有效的控制API中的钯含量，可从308ppm降低至2ppm。通过大量的实验研究探索，以及QBD的理念，阿斯利康优化后的制备路线实现了Ceralasertib（AZD6738的公斤级放大制备，有效的解决了临床前药物化学路线中存在的几个问题，实现了成本降低大幅降低，工艺可操作性强，总产率也有了很好的提升，可进行规模化生产。[1] doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00482
[2] CDE官网
[3]AZ官网
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