这里介绍烯胺的不对称氢化案例
Etamicastat (BIA 5-453 or (R)-5-(2-aminoethyl)-1-(6,8-difluorochroman-3-yl)-1,3-dihydroimidazole-2-thionehydrochloride, 1) is a novel peripherally selective dopamine β-hydroxylase(DBH) inhibitordeveloped by Bial - Portela & Ca, S.A. for treatment ofhypertension(高血压) and congestive heart failure(充血性心力衰竭).
2是合成Etamicastat的关键中间体,可以通过烯胺的不对称氢化合成
这里对不同取代的底物进行条件筛选研究:
配体:
底物3和5活性较高,6活性稍有降低,底物7活性较差
溶剂筛选:MeOH效果最好
对于添加剂,部分原来没有反应的,加入酸效果显著提高:(比如 Table 5 entry 8,10-13对比Table1 entry 8,21,42-43)
最终放大结果:
Ru(R)-C3-TunePhos(acac)2 放大5kg
CatASiumTMT3/[Ru(p-cymene)Cl2]2.放大1kg
操作:(CatASiumTMT3/[Ru(p-cymene)Cl2]2. 放大1kg)
2. Ru(R)-C3-TunePhos(acac)2 放大5kg
原始文献:Org. Process Res. Dev., 2016, 20 (4), pp 724–732
DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00041
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