环丁基在药物中的应用

含有四元环的有机化合物是一类独特的代谢物，主要存在于一些天然产物和药物中。人们在细菌、真菌、植物及海洋无脊椎动物发现了一种广泛存在的基本结构单元——环丁烷。作为一种代谢中间产物，环丁烷也在生物体的初级和次级代谢中生成^[1]。截至2007年，已有超过210个环丁基化合物显示出抗微生物、抗菌、抗癌以及其他生物活性^[2]。

在药渡数据库中，以环丁基进行子结构搜索，得到72条记录。其中上市药物为12个、NDA申请1个、临床三期药物5个、临床二期药物29个、临床一期药物20个、临床阶段不明1个、临床前药物1个、撤市1个。从治疗领域的角度看，环丁基药物主要分布在肿瘤、神经系统疾病、感染性疾病、内分泌和代谢疾病等热门领域。下文以靶点为线索，对环丁基药物作简要介绍。

1.  电压门控性钙通道α2/δ亚基-1(CACNA2D1)

    近年来，随着对疼痛机制研究的不断深入，人们发现疼痛的神经传导受多种生理性机制的调节，其中与疼痛相关的离子通道的发现，尤其是电压门控性钙离子通道的发现，就是一个很好的例子。所有的可兴奋细胞的膜表面都分布有电压门控性钙通道，其参与很多生理功能的调节，如神经递质及神经肽类物质的释放、神经原兴奋性和可塑性的调节、基因的表达、细胞的生长、发育和死亡等^[3]。目前，电压门控性钙通道已经成为了疼痛治疗药物的有效靶点^[4]，电压门控性钙通道α2δ1亚单位的表达上调被认为是外周神经损伤造成神经病理痛的原因之一^[5]。该靶点最新的上市药物为环丁基药物Mirogabalinbesilate，由第一三共制药研发，于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Tarlige®。

2.  细胞质异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是一个古老而庞大的酶家族，普遍存在于从细菌到人类的各种生物中。在生物体内的能量代谢、氨基酸和维生素合成以及抗氧化胁迫等活动中，IDH均扮演着重要角色^[6]，同时，IDH在TCA循环和乙醛酸旁路的碳通量分配中也起着关键性调控作用^[7]。目前，以IDH为靶点的上市药仅有一例，为Celgene 和 Agios Pharmaceuticals合作开发的环丁基药物Ivosidenib，于2018年获美国FDA批准上市，商品名为Tibsovo®。Ivosidenib是一种IDH的口服靶向抑制剂，被批准用于治疗患有复发性或难治性急性骨髓性白血病（R/R AML）的成人患者。

3.  人DNA（Human-DNA）

自1969年首次发现顺铂对动物肿瘤有很强的抑制作用以来，对金属类配合物抗肿瘤的研究已引起了药学工作者的广泛重视，相继合成了铂、铑、钌等大量金属类化合物，并证明了这些化合物具有明确的抗肿瘤活性。特别是铂类抗肿瘤药物已在临床上广泛使用。由于顺铂具有肾毒性高、水溶性差等特点，因此人们又开发了其他的铂类药物，如环丁基药物卡铂和洛铂。卡铂是20世纪80年代设计开发的第二代铂配合物，其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。洛铂具有溶解度好，在水中稳定等特点，且在研究报道中显示出其对顺铂耐药细胞有一定细胞毒作用。这些铂类环丁基药物的靶点为DNA，其作用机制是使肿瘤细胞DNA停止复制，阻碍细胞分裂。

4.  酪氨酸蛋白激酶(JAK1)

JAK是一种非受体酪氨酸激酶，在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并称对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，影响DNA转录，从而影响基因的表达。

JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中^[8]。目前，JAK1已成为免疫、炎症、癌症等疾病领域的新型靶点，2011年上市的磷酸芦可替尼是JAK1在癌症领域的“零”的突破，2017年上市的巴瑞克替尼则用于治疗类风湿关节炎，标志着JAK1抑制剂开始应用于炎症领域。而在不久的将来，异位性皮炎有望成为JAK1的新适应证，目前最有可能实现这一突破的是处于临床三期研究的环丁基药物Abrocitinib，该药已被FDA认证为治疗中度至重度异位性皮炎的突破性疗法，早期临床实验曾用于治疗系统性红斑狼疮。

5.  丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)

AKT1是3种密切相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1、AKT2和AKT3）之一，被称为AKT激酶，它调节许多过程，包括代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成。这是通过一系列下游底物的丝氨酸和/或苏氨酸磷酸化介导的^[9]。AKT1抑制剂是一种潜在的治疗癌症的药物。环丁基药物MK-2206是默克公司开发的正处于临床二期研究的产品，拟用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌等，目前，美国国家癌症研究所（NCI）也在进行该药的早期临床实验。

附：其他环丁基药物

上市药物：

临床三期药物：

临床二期药物：

临床一期药物：

临床前药物：

撤市药物：

临床阶段不明药物：

相关参考文献：

[1]Dembitsky,V.M. Astonishing diversity of natural surfactants.6. Biological active marine        and terrestrial alkaloid glycosides.Lipids, 2005(40):1081–1105.

[2] Dembitsky, V.M. Bioactivecyclobutane-containing alkaloids.J Nat Med (2008) 62:1–33.

[3] Zhang, Z. S., etal. The Role of Voltage-gated Calcium Channels in Pain. Progress in ModernBiomedicine. 2009(18): 3561-3564.

[4] Tony, L. Y.Calcium Channels as therapeutic Targets in Neuropathic Pain. The Journal ofPain. 2006, 7(1): 13-30.

[5] Bauer, C.S., etal. The increased trafficking of the calcium channel subunit alpha2delta ligandpregabalin. J. Neurosci, 2009, 29(13): 4076-4088.

[6] Zhu, G.P., etal. Structure and Function of NADP-Isocitrate Dehydrogenase. Journal of AnhuiNormal University. 2007, 30(3): 366-371.

[7] Yasutake, Y., etal. Crystal structure of the monomeric isocitrate dehydrogenase in the presenceof NADP+. 2003(38)

[8] 新浪药渡专栏文章：https://med.sina.com/article_detail_103_2_69394.html

[9] 药渡数据网站：https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index