摘要：神经功能恶化在脑出血(ICH)后很常见。我们旨在确定神经功能恶化的预测因素和影响，以及氨甲环酸是否能降低神经功能恶化的风险。分析了来自氨甲环酸治疗脑出血-2 (TICH-2)随机对照试验的数据。神经系统恶化定义为美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分增加≥ 4分或格拉斯哥昏迷量表评分下降≥ 2分。如果开始时间≤ 48小时，则认为神经系统恶化较早；如果开始时间在发病后48小时至7天之间，则认为神经系统恶化较晚。采用Logistic回归确定神经系统恶化的预测因子和影响以及氨甲环酸对神经系统恶化的影响。在2325名患者中，735名(31.7%)出现神经系统恶化:590名(80.3%)出现早期，145名(19.7%)出现晚期。早期神经系统恶化的预测因素包括招募者来自英国、既往ICH、入院时收缩压较高、NIHSS较高、发病至CT的时间较短、基线血肿较大、脑室出血、蛛网膜下腔延长和抗血小板治疗。年龄较大、男性、较高的NIHSS、既往ICH和较大的基线血肿可预测晚期神经功能恶化。神经功能恶化与改良Rankin量表评分> 3 (aOR 4.98，3.70–6.70；p<0.001)。氨甲环酸降低了早期(aOR 0.79，0.63–0.99；p = 0.041)，但无法降低晚期神经功能恶化(aOR 0.76，0.52–1.11；p=0.15)。血肿较大、脑室和蛛网膜下腔扩大增加了神经系统恶化的风险。第90天时，神经系统恶化增加了死亡和依赖的风险。氨甲环酸降低了早期神经系统恶化的风险，值得在ICH中进一步研究。
关键词：神经恶化，脑出血，氨甲环酸随机对照试验，中风，血肿扩张。
介绍：大约三分之一的自发性脑出血(ICH)患者受到神经系统恶化的影响，死亡和依赖性风险增加。在以前的研究中报道过，年龄较大、既往使用过抗凝剂、较大的基线血肿、CT血管造影出现斑点、血肿扩大、血肿周围水肿、三尖瓣内出血、蛛网膜下腔延长、脑积水和脑白质疏松等因素均有增加ICH后神经功能恶化的风险。然而，除血肿扩大外，其他与神经系统恶化相关的神经系统和全身并发症的报告没有得到很好的记录。
氨甲环酸是一种抗纤溶药，可有效预防重大创伤和创伤性脑损伤中出血导致的死亡。在氨甲环酸治疗脑出血-2 (TICH-2)试验中，使用氨甲环酸和安慰剂治疗的ICH患者在第90天的死亡和依赖性方面没有显著差异。然而，氨甲环酸能显著降低血肿扩大率、早期死亡和严重不良事件发生率。目标/假设
我们旨在检查ICH神经系统判定的预测因素及其对第90天临床结果的影响。我们还探讨了氨甲环酸对ICH之后前七天神经功能恶化的影响。方法
TICH-2试验是一项前瞻性、多中心、随机、安慰剂对照试验，旨在检测氨甲环酸对发病8小时内出现急性自发性ICH患者的疗效和安全性。试验详情已公布。在开始实验之前，已获得相关国家和机构审查委员会的批准。在纳入试验前，已获得患者或其代表的书面同意。神经恶化的定义
在我们的统计分析计划中，神经系统恶化的先验定义是美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)增加≥ 4分或GCS下降≥ 2分，在基线(随机分配前)、第2天和第7天进行评估。该定义在NIHSS中的界限值≥ 4点，与较低的NIHSS界限值≥ 2点(0.955，0.685)相比，该定义对死亡率具有较高的敏感性和特异性(0.909和0.907)。此外，临床神经系统恶化定义为第7天病例报告表中报告的情况，在该情况下，研究者对患者在前7天内NIHSS增加≥ 4或GCS下降≥ 2的情况回答“是”或“否”，并说明其发生日期。所报告的这种神经系统恶化与定时评估(第2天和第7天)之间的NIHSS/GCS变化无关，因为恶化也可能是短暂的，受试者可能在治疗(例如神经外科干预)后恢复，或者由于插管而无法进行评估。如果首次出现在48小时内，则神经系统恶化被视为早期(END)，如果首次出现在48小时至7天之间，则被视为晚期(LND)。神经系统恶化发生的时间由研究者在第7天表格或严重不良事件(SAE)报告中指定。影像分析
由3名不了解临床数据的独立评分者使用ITK-SNAP软件版本3.6.0的半自动分割工具进行测量血肿、脑室出血和血肿周围水肿(PHE)体积。由一组合格的神经放射科医师进行放射学判定，包括血肿位置和IVH的存在。在随访扫描(第24小时)中，血肿扩大被定义为实质内血肿体积自基线体积增加> 33%或> 6 mL。血肿进展定义为实质内、脑室或蛛网膜下腔出血-出血-扩张的复合效应，或在随访扫描无效的情况下，在第-2天临床评估前发生END或死亡。严重不良事件报告和裁定
严重不良事件(SAE)是指任何危及生命、导致死亡、残疾、住院或延长现有住院时间或被视为中度重要的事件。前7天报告了所有SAE，而在90天内报告了致死性SAE和安全性结果(动脉和静脉血栓形成及癫痫发作)。所有SAE(包括神经系统恶化)均由卒中顾问医师评估员根据研究者提供的临床和诊断信息进行判定。统计分析
将END或LND患者的基线特征与无神经系统恶化的患者进行比较。多变量二元逻辑回归分析用于确定END和LND的预测因子及其对结果的影响。单因素分析中具有显著性(p<0.05)的变量被纳入模型。为了确定氨甲环酸对END和LND的影响，按照主要出版物和统计分析计划中的预先规定，通过调整协变量进行了多变量二元logistic回归分析，并增加了基线血肿体积[9，10]。选择这些协变量是因为它们是随机分配期间使用的最小化因子和分层(年龄、性别、收缩压、NIHSS、从开始到随机分配的时间、先前的抗血小板治疗、招募国家和脑室出血)。基线血肿体积(尽管不能随机得出)也包括在内，因为它是一个已知的关键预后因素。p < 0.05被认为具有统计学意义，并给出了95%置信区间(CI)。分析采用社会科学统计软件包(SPSS)第26版(IBM，Armonk，NY)进行。数据可用性声明
如果向相应的作者和试验指导委员会提出合理要求，试验数据可以共享。结果
在招募参加试验的2325名患者中，有2317名(99.7%)获得了神经系统状态数据。735名患者(31.7%)在ICH发病7天内出现神经功能恶化。其中包括590例NIHSS升高≥ 4或GCS下降≥ 2的患者(336例仅NIHSS升高≥ 4，479例仅GCS下降≥2；225，NIHSS升高≥ 4，GCS降低≥ 2)。在145例患者中，神经系统恶化的发生以第7天的病例报告表为依据，其中研究者确认NIHSS或GCS有符合定义的变化，但未提供实际评分。END和LND分别发生于590 (25.5%)和145 (6.3%)。记录了716例患者的神经日志恶化时间，包括所有590例END (≤ 6 h 134，5.8%；6 ~ 24h 282，12.2%；24-48小时174，7.5%)和126/145 LND。在19例LND病患者中，NIHSS或GCS有符合神经系统恶化定义的变化，但未记录神经系统恶化发生的时间。END和LND患者可能年龄较大，既往有缺血性卒中、脑出血、缺血性心脏病、抗血小板治疗、发病时更严重的卒中(NIHSS较高，GCS较低)以及白细胞计数或血糖升高(表1)。神经系统恶化的患者在前7天更可能被下达“不要尝试复苏”(DNAR)命令(369，50.2%对137，8.8%；p<0.001表1)。在369例有神经系统恶化和DNAR病的患者中，114例(30.9%)在神经系统恶化发生前至少一天发出DNAR命令，而167例(45.3%)在神经系统恶化发生前或发生后同一天发出DNAR命令的有82例(22.2%)；6例(1.6%)患者失访时间。虽然记录了DNAR医嘱的签发日期，但未记录时间，因此尚不清楚DNAR医嘱是在患者神经系统恶化之前签发，还是在患者神经系统恶化之后签发，这些患者的DNAR医嘱是在恶化当天签发的。神经系统恶化患者中接受神经外科手术、有创通气和重症监护病房入院的患者比例较高(表1)。与无神经系统恶化的患者相比，END患者在48小时内以及END和LND患者在7天内的死亡前的比例较高(表1)。值得注意的是，在≤ 48小时死亡的97名患者中，96名(99%)在死亡前患有END。END和LND均与脑室出血、蛛网膜下腔延长、肺叶位置、基线血肿和水肿体积较大、中线移位和CT显示的脑白质疏松有关(表2)。END和LND患者的血肿扩大和水肿生长明显更多(表2)。多变量logistic回归分析显示，来自英国的招募者、入院时收缩压、NIHSS、既往抗血小板治疗、既往ICH、发病至CT时间、基线血肿量、中线移位、脑室出血和蛛网膜下腔延长与END独立相关(表3)。END的最强预测因子是既往ICH(调整后的比值比[aOR]2.62；95% CI 1.58–4.34；p<0.001)，从英国招募(英国，aOR 2.40，95% CI 1.62–3.56；p<0.001)和蛛网膜下腔扩张(aOR 2.06，95% CI 1.44–2.94；p<0.001)。对英国和非英国患者特征的比较表明，从英国招募的患者年龄更大，更可能有既往中风和脑出血、大叶性血肿、脑室内出血、基线血肿量更大、发病至随机分配的时间更短，也更可能在第一周获得DNAR医嘱(补充表1)。基线血肿体积每增加10 mL，END风险增加21% (aOR 1.21，95% CI 1.12–1.32；p<0.001)。LND的预测因素是年龄较大、男性、既往颅内出血、较高的NIHSS和较大的基线血肿体积(表3)。
讨论
在这项针对急性ICH最大规模试验之一的二级分析中，END的显著预测因素是来自英国的招募、SBP入院率较高、NIHSS较高、既往ICH、抗血小板治疗、发病至CT的时间较短、脑室出血、蛛网膜下扩张、血肿体积较大和中线移位。年龄较大、男性、较高的NIHSS、既往ICH和较大的血肿体积可预测LND。这与以前的发现一致，以前的发现认为更严重的卒中、更大的血肿的患者更可能出现神经系统恶化。氨甲环酸治疗与END降低有关，但与LND无关。神经系统恶化的几个预测因素，即基线血肿体积、抗血小板治疗和更短的发病至CT时间，也是血肿扩大的已知预测因素。此外，与无神经系统恶化的患者相比，END患者中血肿扩大的发生率高3倍以上(58.9%比17.5%)。无神经系统恶化的患者在第24小时的血肿体积(1.5 mL)变化最小，而神经系统恶化的患者(16 mL)的血肿体积绝对增幅显著更大。我们的结果与先前的发现一致，即血肿扩大是神经恶化的主要促成因素。预测模型中未包括血肿扩大，因为这不是基线变量，因此难以确定血肿扩大与神经系统恶化之间的时间关系。脑室和蛛网膜下腔出血可能与脑积水或炎症并发症相关，导致神经系统恶化。蛛网膜下腔延长与END的关联在INTERACT-2试验中有类似描述，可能归因于血肿扩大的风险更高。基线和24小时的PHE与神经系统恶化无关。前期研究表明，PHE体积较大并不一定会恶化结局。早期PHE可能是血凝块回缩的标志，是一个止血过程，可能改善后期结局。当PHE病在ICH后2 ~ 3周继续生长时，我们的研究没有探讨其机制或演化。本研究的另一个重要发现是，从英国招募的患者比从英国以外招募的患者有更多的END。这可能是因为从英国招募的患者年龄较大，既往有卒中、ICH、抗血小板治疗、脑室出血和较大血肿体积的患者比例较高。由于先前的流行病学研究未表明英国ICH的病死率较高，这可能反映了一种试验特异性招募模式，即英国研究者更可能使用简短紧急同意书(非英国为29%，非英国为6%)。完全同意的使用延长了随机分配的时间，可能排除了一些在征求同意期间病情可能恶化的更严重中风患者。DNAR指令可能会限制积极的医疗护理，从而导致更糟的结果，最初表现为神经系统恶化。然而，在本研究的大部分患者中，DNAR顺序与神经系统恶化之间的时间关系尚不清楚。DNAR指令可能是针对神经系统恶化而发出的，可能不是因果关系。因此，我们没有将DNAR状态纳入END和LND预测因子的主要分析中。在敏感性分析中排除DNAR顺序患者并不影响其他预测因子的显著性。在我们的研究中，氨甲环酸在24 h和END时对减少血肿扩张有一定作用，但在LND时没有。这表明氨甲环酸可能通过预防纤维蛋白溶解而降低了END。本试验的一项亚研究进一步支持了纤溶在ICH中的作用，该亚研究显示血肿扩张患者的纤溶酶原激活物水平升高。氨甲环酸对减少血肿扩张的作用可能导致血肿体积更小、ICH更轻的患者更不容易发生并发症。氨甲环酸在24小时后大部分被清除，对于超过治疗窗口期发生的事件(如PHE恶化和医疗并发症)不可能产生影响。因此，氨甲环酸的早期获益不足以导致第90天时LND评分显著降低或功能结局改善。由于这些原因，最近的出血性卒中学术界行业(HEADS)圆桌会议建议对ICH试验采用多模式方法，将止血治疗与抗水肿剂相结合。此外，临床研究显示氨甲环酸具有一定的抗炎特性，或许重复给予氨甲环酸除了能促进止血外，还能减轻水肿。无论是早期神经系统恶化还是晚期神经系统恶化，均与第7天和第90天明显较高的死亡风险以及死亡和依赖性以及较差的残疾、认知、抑郁和生活质量评分相关。这强调了在临床和研究环境中更好地研究、预防和治疗神经生物学恶化的可能原因的必要性。我们研究的优势在于样本量大。采用包容性定义，我们能够确定是否几乎所有患者都出现了神经功能恶化。然而，在将近四分之一的END受试者中，有五分之一的神经功能缺损和因失访难以确定病因。24小时后未进行常规神经影像学检查，因此对LND(包括PHE)可能机制的研究为次优研究。由于大多数患者来自英国，与其他国家的患者相比有所不同，因此在总结这些发现时应谨慎。最后，由于这些是事后分析，一些发现可能是由于多重测试引起的偶然情况。在氨甲环酸作用的分析中，我们通过在统计分析计划中加入事先确定的变量，努力减少1型误差。总之，神经系统恶化增加了第90天时的死亡和依赖性风险。氨甲环酸可能通过减少血肿扩张降低了END的风险，这值得进一步研究。需要更多的研究来进一步了解导致ICH神经恶化的机制。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32902808/
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