黄炎 彭米林 翻译 张丽娜 校对
重点：已有研究建议予以中度低温治疗联合早期去骨瓣减压术，以进一步降低恶性大脑中动脉（MCA）卒中患者的死亡率和改善其功能结局。
目的：探讨早期去骨瓣减压后联合中度低温治疗与标准治疗相比是否能降低恶性MCA卒中患者第14天的死亡率。
设计、地点和参与者：这项随机临床研究招募了从2011年8月到2015年9月在德国6所大学医院神经重症监护室的患者。在接受去骨瓣减压治疗后评估患者是否符合纳入标准，将患者随机分为标准治疗组和中度低温治疗组。2016年12月至2018年6月完成数据分析。
干预：去骨瓣术后立即维持中度低温（温度33.0±1.0°C）至少72小时。
主要结局指标：第一结局指标是采用Fisher精确检验比较第14天的死亡率，以比值比(ORs)和 95%CIs表示。评估去骨瓣减压术后前14天期间和12个月的随访期间严重不良事件的发生率。次要结果指标包括12个月时的功能结局。
结果：在50例患者中，24例标准治疗组，26例亚低温治疗组。28例为男性（56%），患者平均(SD)年龄为51.3（6.6）岁。出于安全考虑终止招募： 在26例接收中度低温治疗的患者中有12例（46%），以及在24例接受标准治疗的患者中有7例（29%），在14天内至少发生1次严重不良事件（OR，2.05[95%CI，0.56-8.00]；P=0.26）；12个月后，低温组的严重不良事件发生率为80%（n=20/ 25），标准治疗组的严重不良事件发生率为43%（n=10/23）（OR，2.54 [95%CI，1.29-5.00]；P=0.005）。在第14天，低温组的死亡率为19%（5/26），接受标准治疗组的死亡率为13%（3/24）（OR，1.65 [95%CI，0.28-12.01]；P=0.70）。随访12个月后，功能结局无显著性差异。
说明：在恶性MCA卒中的患者中，与标准治疗相比，去骨瓣减压术后早期予以中度低温治疗并没有改善患者死亡率和功能结局，而且还可能会在这种特定情况下造成严重伤害。
大脑中动脉（MCA）区域大面积占位性梗塞，也称为恶性MCA卒中，是危及生命的神经系统疾病。继发于缺血性损伤的大面积脑水肿通常在几天内导致脑组织移位和小脑幕疝。在60岁及60岁以下的患者中，早期去骨瓣减压术已被证明能有效降低死亡率和严重残疾。尽管有如此显著的治疗效果，但每5名患者在疾病早期死亡，每3名患者在去骨瓣减压术后仍有中度至重度残疾。
治疗性低温是一种潜在的神经保护疗法，在心脏骤停后的全脑缺血和局灶性脑缺血后的动物模型临床试验中已被证明是有效的。临床前的数据和观察研究表明，在局灶性脑缺血中，如果在适度低温水平（温度32-33°C）以及低温时间足够长（>48小时）的情况下，血管闭塞后早期开始低温治疗是有效的。但是恶性MCA卒中患者的低温治疗研究很少。在这种疾病中，低温治疗主要对抗脑水肿。尽管与去骨瓣减压术相比效果较差，但在观察性研究中发现与标准治疗相比，中度低温（温度32-33°C）可将死亡率降低到40%左右。这种治疗效果在不同的研究、地点和低温持续时间（1至22天）中是一致的。在一项小型研究中，除去骨瓣减压术外，联合持续2天目标性低温（温度35°C）治疗并未显示严重不良反应和并发症的风险增加，因此需要进行更大规模的随机临床试验。
基于这些数据，提示根据优化方案，在早期去骨瓣减压术的基础上联合低温治疗可以进一步改善恶性MCA卒中的预后。这类方案中低温的关键要素是：（1）去骨瓣减压术后早期开始，（2）32°C至34°C之间的目标体温水平，（3）至少72小时的低温持续时间，以及（4）通过反馈系统进行感应、维持和复温。
本试验将验证以下假说：低温联合去骨瓣减压术可降低恶性MCA卒中患者死亡率。该研究采用了随机对照的方法。
方法
研究设计
试验于2011年8月至2016年9月在6所德国大学医院进行。Friedrich Alexander大学（德国Erlangen）和所有参与中心的机构审查委员会批准了试验方案。试验采用开放标签、随机对照设计。盲评分者在12个月后通过结构化电话访谈获得随访信息。更多详细信息可在先前发布的协议中找到。
病人
患者纳入标准：年龄在18-60岁，有单侧MCA梗塞的临床症状，非优势半球卒中患者得分超过14分，在优势半球卒中患者得分超过19分，基于美国国立卫生研究所卒中量表（NIHSS）评估的意识水平下降，此量表已用于之前的恶性MCA卒中随机临床试验。在神经影像学检查中，单侧缺血必须至少涉及MCA区域三分之二以上基底神经节。所有患者均在症状出现后48小时内接受早期去骨瓣减压术治疗。排除标准为改良Rankin量表（MRS）中先前存在的残疾超过1分或在Barthel指数中日常生活活动中先前存在的残疾低于95。补充件1的方法中列出了进一步的排除标准。所有患者或其法定代表人在随机分组前签署书面知情同意书。
随机化
使用基于网络的系统（https://www.randomizer.at/）对中心的随机分组和分层进行计算机生成。患者按1:1的比例分配到标准治疗组（对照组）或治疗性低温组（低温组）。
程序
所有患者在48小时内接受了早期去骨瓣减压术。根据当前指南和近期试验方案的建议，在经验丰富的神经重症监护病房接受最佳医疗治疗。所有患者均采用膀胱导管测量核心体温。在对照组，温度不允许主动降低到36.5°C以下。低温组患者在去骨瓣减压术后12小时内接受血管内或表面冷却装置降温，以达到33.0±1.0°C的目标温度。允许使用冷却盐水溶液快速诱导低温。患者在低温诱导和维持期间以及复温期间插管和镇静。维持低温至少72小时，随后控制缓慢复温（0.05至0.1°C/小时）。
结局指标
第一结局指标是第14天的早期死亡率。安全性和可行性终点是严重不良事件发生率（SAES）和有关低温的治疗参数。肺炎被认为是一种不良事件，但不是严重不良事件。因为即使在常温下，其在重症监护室插管患者的发生率仍为70%。其他次要结局指标包括第14天NIHSS的卒中严重程度、功能结局指标是12个月MRS和Barthel指数，以及重症监护室去骨瓣减压术和治疗的相关参数。次要终点分析包括死亡患者。
统计分析
基于14天内估计的死亡率，根据对照组20%和低温组8%（1−β=0.80，α=0.05；Fisher精确检验），计划纳入324名患者。由于低温治疗效果的数据不充分，且样本量的计算仅来源于一项小型观察研究，因此在纳入50名患者后，计划进行中期分析。在每10名患者治疗后，根据数据安全监测委员会的建议，进行连续的安全监测。该试验于2015年9月9日中止。最终随访于2016年9月1日完成。结果报告按照预先指定的统计分析计划作为意向治疗。
对于第14天的死亡率和第14天的气管造口术，通过条件似然法计算95%可信区间的优势比，并与Fisher检验进行比较。肺炎作为一种特殊的不良事件，在14天后进行了类似的分析。采用对数转换的95%CI计算SAE发生率。采用t检验比较症状发作到去骨瓣减压术的时间。采用对数秩检验和Cox回归分析比较两组的通气时间，以确定通气结束和通气期间死亡的竞争风险终点。采用logrank检验和cox回归分析重症监护治疗的持续时间，以及在重症监护中停留的结束终点（无论是在重症监护室是否存活或死亡）。对于反复发生的事件，如在重症监护室服药的天数、治疗性通气的天数、住院期间计算机断层扫描和/或磁共振图像的数量以及渗透治疗的天数，计算了对数转换95%CI的发生率，以及风险比、Nelson-Aalen估计和对数秩检验。采用Cox比例危险度模型和对数秩检验对12个月后的时间终点进行分析。对于严重急性呼吸窘迫综合征，采用对数转换95%顺式指数计算发病率，并采用Cox比例风险模型计算竞争风险（不良事件vs无不良事件死亡）。对于功能结果，采用Wilcoxon秩和检验对14天后的NIHSS评分、14天后的格拉斯哥昏迷量表评分、12个月后的MRS分为0-4分与5-6分进行分组比较，并对12个月后的MRS评分进行移位分析。使用R版本1.1.423进行统计分析（R统计计算基础）。数据安全监控板监控试验安全。统计分析计划的其他细节见补充文件2。
结果
在预计的324名患者中，2011年8月至2016年9月期间，50例患者（26例低温组，24例对照组）纳入了试验。综合报告标准试验（CONSORT）流程图如图1所示。治疗34例患者后，观察到第一个安全信号，即较高的SAES发生率。由于试验中纳入的患者总数较低，数据安全监测委员会建议此时继续进行，直到预先计划的中期分析。然而，没有观察到有关安全性的趋势逆转。因此，数据安全监测委员会建议在纳入50名患者后停止试验，并继续进行最终分析，而不是进行中期分析。
基线人口统计学和临床特征如表1所示。在低温组的26名患者中，14名（54%）接受血管内冷却装置治疗，10名（38%）接受表面冷却。一例患者另外接受静脉冷却盐水（2%）。两名被随机分为低温组（8%）的患者没有接受这种治疗，1名是因为减压术后的硬膜下血肿，1名是因为高级主管麻醉师在随机分组后拒绝诱导低体温。另外还有2例违反了治疗方案；每组有1例患者在48小时后接受了半颅骨切除术。每个治疗组有1例患者在12个月时失访。
温度测量
图2a显示了根据方案人群随机化后前14天两个治疗组的体温变化过程，不包括2名交叉患者。曲线是基于各组每天的平均温度。在随机分组的第1天，两组患者均处于常温状态（对照组温度36.9°C±0.9°C；低温组温度36.5°C±1.2°C；P=0.24）。随机分组后第1天出现低温。在24例接受低温治疗的患者中，有21例（88%）达到目标温度并维持至少72小时。在3名患者（12%）中，核心体温保持在略高于34℃的水平，但至少72小时没有达到目标温度（这3名患者的平均核心体温分别为34.1℃、34.4℃和34.9℃）。在符合方案的人群中，亚低温包括复温的中位数持续时间为7天（四分位间距，5-8天）。
安全性评估
14天后，在26例低体温组中的12例(46%），对照组24例患者中的7例（29%）（OR，2.05[95%CI，0.56–8.00]；P=0.26）出现SAE（结果见补充1）。与温度管理相关的SAE发生率在低温组为26例患者中的5例（19%），在对照组为24例患者中的0例（0%；P=0.05）。在去骨瓣减压术后的前14天，低温组每天的SAES发生率为0.070/d（23/327患者-天），对照组为0.036/d（11/309患者-天；HR，2.19 [95%可信区间，0.97-4.94]；P=0.06）。然后根据不良事件的通用术语标准（4.03版；https:// evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae）对SAE进行分组。分为心血管疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病和其他疾病。低体温组与对照组（见补充1）在特定器官分类中的SAE发生率无显著差异。
12个月后，25例患者中有20例（80%）在低温组出现了SAEs，23例患者中有10例（43%）在对照组出现了SAEs。因此，低体温组每天的SAES发生率为0.006，对照组为0.002（HR，2.54[95%CI，1.29-5.00]；P=0.005），有利于对照组。心血管和神经系统SAES列在附录1的表中。有关安全措施的更多数据见表2。
早期死亡率和次要临床终点
主要结局事件两组间第14天的死亡率无显著性差异。在低温组26例患者中有5例（19%），在对照组3/24（13%）在14天后死亡（OR，1.65[95%CI，0.28-12.01]；P=0.70）。两组在死亡率（低温组，25例患者中有6例[24%]；对照组23例患者中有3例[13%]；HR，1.55[95%CI，0.37-6.42]；P=0.54），0-4分与5/6分的二分法功能结果方面(低温组, 25名患者中16例 [64%]; 对照组, 25名患者中9例 [83%]; OR, 0.38 [95% CI, 0.07-1.70]; P=.20)或12个月后mRS评分的分布也没有显著差异（图3）。如果能实现显著性差异，12个月后死亡率为15，功能不良结果为5（mRS评分5-6）。
在最初14天内的次要临床终点，低温组和对照组在NIHSS评分（中位数[四分位间距]、25[17-37]vs 22[16-33]；P=0.46）、格拉斯哥昏迷评分（中位数[四分位间距]、9 [4-11]对11[7-12]；P=0.43），以及MRS评分（中位数[四分位间距]，5[5-5]对5[5-5]；P=0.98）方面没有显著差异。低温组与对照组的肺炎发生率无显著性差异（低温组，26例患者中的14例[54%]；对照组，24例患者中的15例[63%]；OR，0.71[95%CI，0.19-2.49]；P=0.74）。对照组颅内压（ICP）在第3天达到峰值。在低温组中，复温期间第5天达到第一个主要峰值，低温终止后第11天达到第二个峰值。尽管个别患者的ICP值有所增加，但直到14天的任何时候平均ICP值在正常范围内（<20 mmHg）。对照组（11.00[1.65]mmHg）的整体ICP平均值（sd）明显低于低温组（12.89[2.27]mmHg；P=0.007）（图2）。
低温组患者需要机械通气的风险显著高于对照组（296/330患者-d [90%]；224/288患者-d[78%]；HR，1.40[95%CI，1.12–1.78]；P=0.003），接受渗透疗法的(80/330患者- d [24%] vs 44/288患者- d [15%]; HR, 2.60 [95% CI, 1.43-4.58]; P=.001).风险显著高于对照组。低温组与对照组在其他次要终点方面无显著性差异。
根据方案和治疗分析，主要和关键次要终点没有变化。敏感性分析证实了治疗分析的意图。
讨论
本研究没有满足主要终点指标；接受低温治疗的患者在14天的死亡率方面没有受益。恶性MCA卒中患者的大多数死亡发生在早期，主要是由于去骨瓣减压术后严重的脑水肿和组织移位，如先前关于低温和随机试验的临床研究所示。因此，迄今为止任何有效治疗的治疗效果主要基于降低早期死亡率，而不是改善幸存者的功能结果。选择主要终点来研究针对恶性脑水肿和脑疝的两种治疗方法的联合治疗是否比目前的标准治疗方法更有效地预防早期死亡。
低温是否有益于恶性卒中的问题是有争议的。与最佳医疗方法相比，低温似乎是有益的，但它远不如去骨瓣减压术有效。从发表了关于去骨瓣减压术的阳性试验以来，在多个中心，低温常被用来作为去骨瓣减压术后的补充。然而，这种联合治疗的证据并不充分。本研究的阴性结果与1项小规模随机对照试验和最近一个回顾性病例系列的有希望的结果形成了对比，这两项研究都存在方法上的缺陷。
在预先计划的中期分析时，在50名患者入组后，出于安全原因，我们的试验停止。在治疗34例患者后首次观察到的低体温组14天内出现较高的SAES发生率的趋势持续存在。随访12个月后，低温组的严重不良事件发生率显著升高，这决定了试验的停止。除了对死亡率没有积极影响外，该试验还提供了早期去骨瓣减压术加上亚低温的潜在有害影响的比较证据。这些负面的结果和较高的SAEs发生率与其他严重神经系统疾病的体温过低的阴性试验以及严重卒中清醒患者和近期恶性卒中病例系列的试验一致。
我们的研究结果强烈表明，在本试验中观察到的严重不良反应率可能与低温治疗直接相关，尽管严重不良反应也可能归因于在低温期间长期镇静或两者兼而有之。由于患者人数较少，这些数据不允许对因果关系进行更详细的分析。
除SAEs的比率外，治疗组之间仅存在一些显著的差异。低温组机械通气的风险更高，这可能是因为患者在低温治疗期间保持镇静和插管。低体温组接受渗透治疗的风险较高，与低体温组的平均ICP水平较高相对应。低温组第5天的主要颅内压峰值表明，尽管复温方案缓慢，但仍出现反弹性水肿，而第二个峰值可能反映了因初始低温而推迟的脑水肿形成。两个峰都可能有镇静和渗透治疗的触发滴定。这些观察证实了低温可能对恶性MCA中风有害的结论。低温不是一种独立的治疗方法，而是一种长期的镇静、机械通气和过度渗透治疗的复杂干预方法，这些方法结合起来会给患者带来伤害的风险。
局限性
尽管采用随机对照设计，但。由于试验提前停止，样本量较小，可能不无法检测出有关安全性和有效性措施方面的显著差异。因为试验提前停止，这些数据不能确保正式的无效声明。然而，相同的结果以及其他低温试验的比较结果支持这些观察的有效性。研究的开放标签设计和大量违反协议的行为可能使研究容易被发现和产生消耗偏差。另一方面，终点评估是由盲评分者进行的，检测偏差和消耗偏差通常会导致调查结果有利于研究治疗。最后，由于低温是一种遵循生物学上合理规则的干预措施，例如剂量反应关联，违反目标温度的协议应该会导致更少的严重不良反应。因此，分析应该低估而不是高估体温过低的实际风险。
结论
本研究发现亚低温不能改善早期去骨瓣减压术后恶性MCA卒中患者的生存率或残疾状况。相反，研究发现，在低温治疗下，SAE的发生率更高，结局可能更差。我们不能排除低温可能对卒中治疗的不同设置有益的可能性，包括低温或目标温度的开始和持续时间，或不同的卒中亚型。目前，在临床试验之外，对恶性MCA卒中患者不能推荐使用低温治疗。
关键点
问题：去骨瓣减压后目标性体温管理能否降低恶性卒中患者的早期死亡率？
结果：本随机临床试验研究了50例60岁及60岁以下恶性卒中患者半去骨瓣减压术后中低温（温度33°C±1°C）的疗效和安全性。亚低温组和对照组在第14天的死亡率没有显著差异；由于亚低温组严重不良事件发生率较高，试验因安全原因提前终止。
意义：去骨瓣减压术后亚低温不能改善早期死亡率，甚至可能对恶性卒中患者有害。
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