Ⅳ期乳腺癌患者的外科手术抉择

作者： 朱李玲 陈凯 吴雯静 李顺荣

文章来源：国际外科学杂志, 2019,46(1) 

乳腺癌目前是全球女性的头号杀手，约1/3以上的早期乳腺癌最终将复发或转移。但随着精准医疗时代综合治疗技术的不断提升，晚期乳腺癌患者的总生存时间也得到不断提高。

晚期乳腺癌是一种慢性病，而慢性病是指病程长，通过积极治疗可控制病情发展、延长生存时间的疾病。随着抗人类表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor, HER2)靶向治疗的不断进步，HER2阳性晚期乳腺癌患者的平均生存时间已突破5年。

近年来，mTOR抑制剂、CKD4/6抑制剂等逆转内分泌耐药的靶向药物相继问世，使得激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的生存时间进一步得到延长。在晚期乳腺癌慢性病化的大时代背景下，如何改善'带瘤生存'晚期乳腺癌患者的生活质量的问题，得到了越来越多的重视。那些出现乳腺癌局部或区域复发事件，以及原发Ⅳ期乳腺癌的患者，特别是出现了局部肿瘤溃烂、出血，继而发生感染、恶臭，严重影响生活质量，甚至导致丧失基本生活自理能力和人格尊严的患者人群，将会有比以往更多的系统或局部治疗的需求。因此，乳腺外科医师也将面临着新的挑战。

本文主要讨论的是Ⅳ期乳腺癌患者的外科手术问题，即该类患者是否需要局部手术以及手术的利弊，对于临床医师来说，目前并无太多的临床研究数据参考，更多的是依靠临床经验。但是，可以通过以下2个方面来讨论这个问题：(1)单纯局部或区域复发的患者处理；(2)原发Ⅳ期乳腺癌的局部处理。通过对这2个问题的解读，或许可以给予临床医师一些临床决策的提示。

Ⅳ期乳腺癌局部手术可以分为2类：R0切除，即手术边缘阴性无残留；非R0切除，即手术边缘阳性。为达到肿瘤R0切除，Ⅳ期乳腺癌的局部手术可以包括根治性切除手术、技术性切除手术。在原发Ⅳ期乳腺癌患者中，符合R0切除的前提下，根治性手术包括局部扩大切除、根治性保乳手术、改良根治术。技术性切除手术，则是为了达到局部R0切除，对前胸壁癌浸润皮肤、肌肉组织、骨性组织行根治性手术后，并使用皮瓣技术行局部缺损修补的高难度手术(见封三，图1、图2)。

若Ⅳ期乳腺癌患者局部肿物出现出血、感染、疼痛、溃疡时，则需要行姑息性手术，该手术以改善症状为主，即非R0切除，切除边缘阳性。不同阶段Ⅳ期乳腺癌局部手术处理方法见表1。

根据2018年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南(简称NCCN指南)，对于仅有局部复发而无区域复发的患者，我们可以根据其初次的手术情况将这类患者分为3类：

(1)既往行保乳联合放疗的患者；

(2)既往行乳房切除联合腋窝Ⅰ或Ⅱ级清扫和放疗的患者；

(3)既往行乳房切除并没有放疗的患者。

这3类患者均应切除复发病灶，补充必要的腋窝清扫和放疗。如果患者为区域复发或者局部＋区域复发，则根据其初次的手术情况可以分为：

(1)单纯腋窝复发；

(2)锁骨上复发；

(3)内附淋巴结复发。

第1类患者建议补行腋窝淋巴结清扫术。第2类和第3类患者并不推荐手术治疗。所有此3类患者都建议在允许的情况下接受放疗。对于可手术患者，2018年NCCN指南建议，如果不能切除，建议先行系统治疗，在系统治疗控制良好的前提下尽可能地切除肿物。

但是在临床工作中，遇见更多的是可切除或不可切除的局部复发伴有远处转移的患者，其局部肿瘤症状主要表现为肿物合并溃疡、感染、出血、皮肤红斑等，对于这类患者是否应该手术，目前并没有确切答案。那么，对于这类患者，有没有证据可以提示，局部手术是否能带来生存获益或者是生活质量获益呢？

2018年NCCN指南中提到，原发Ⅳ期乳腺癌手术的时机和作用是个性化的选择。对于此类患者的手术问题，应选择合理的系统治疗(Ⅳ期乳腺癌系统治疗包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、放疗等治疗手段，简称系统治疗)。

那么，现在来回顾一下2个关于原发Ⅳ期晚期乳腺癌局部手术相关的临床随机对照试验的最新结果，即TATA研究及MF07-01研究。TATA研究入组的350例原发Ⅳ期乳腺癌患者在进行系统治疗有效时，比较局部手术组患者(173例)与非手术组患者(177例)对于乳腺癌患者生存率的影响，并排除了不可手术的患者。通过23个月的中位随访，主要研究终点结果中手术组和非手术组乳腺癌患者2年总生存率是没有明显差异的(43.0%比41.9%)；但是次要研究终点结果中却有阳性结果，即局部手术对于局部复发的症状控制是有意义的。但在手术组中发现，远处转移进展短于非手术组，但是该转移的差异并没有影响到两组患者的总生存情况。而且在该研究中，可手术组患者HER2阳性的患者均未使用抗HER2治疗，所以不能排除因为系统治疗不充分而导致的手术组病灶转移率高于非手术组。

然而，土耳其的MF07-01研究入组条件方面与上述研究稍有不同，其并没有选择系统治疗有效的患者，而是直接研究手术治疗与系统治疗前后顺序的差异，在早期随访36个月时，并没有看到手术组对比非手术组患者的生存获益，但是中位随访达到41个月的时候，则发现了手术组患者5年的生存有显著的获益(41.6%比24.4%)。在局部控制方面，非手术组患者的局部复发风险是手术组的11倍。

因此，根据这2项高质量的循证医学证据以及NCCN指南的精神，我们不难发现有2个重要观点：

(1)在系统治疗的维持下，局部复发或原发Ⅳ期可手术乳腺癌患者进行局部手术(达到R0切除)可以明显带来局部控制的获益；

(2)局部手术可能会促进远处转移事件的进展，但并不影响患者的总生存情况，即进行局部手术(达到R0切除)与否并不影响患者的生存预后。MF07-01研究在根据免疫组化指标、HER2状态、转移器官分层行亚组分析的时候发现，激素受体(＋)或者HER2/neu(－)、骨的寡转移、年龄<55岁的患者初始治疗选择手术组有显著的生存获益。

对上述2个观点的理解，有助于更加全面地掌握这类疾病的处理原则。局部复发的局部手术(达到R0切除)和原发Ⅳ期的原发肿瘤切除(达到R0切除)，在系统维持治疗的前提下对于局部疾病的控制都是有积极的作用，对于生存是否有获益则需要提供更多的证据。

那么到底有多少Ⅳ期患者需要行姑息性肿瘤切除呢？

美国对原发Ⅳ期乳腺癌的TBCRC单臂观察性研究中也提示，在系统治疗有效的患者中，有4%的没有切除原发肿瘤的患者最终需要行姑息手术，而18%的系统治疗无效的患者则为需要行姑息手术。

所以，我们不难理解，对于局部复发伴远处转移的患者，姑息手术也是治疗中的一个重要选项。在系统治疗有效或有较好带瘤生存的情况下，可考虑局部手术(达到R0切除)以改善局部结局。系统治疗无效时，是否需要行姑息手术，则需要与患者充分讨论各种治疗的利弊，共同决策。

在临床实际工作中，许多临床决策仅仅关注手术是否可以延长患者的生存时间，而忽略了局部控制、生存质量方面的优势。因此，笔者呼吁，在进行多学科会诊时，应当综合衡量患者在生存时间与生存质量2个维度的意愿，与患者充分沟通局部手术所带来的利弊，让患者一同加入到临床决策当中，这才是符合当前的'生物—社会—心理'的医疗模式，真正做到'以患者为中心'。医者不能仅以生存时间作为衡量一种治疗手段是否有价值的唯一标准。

那么，在Ⅳ期乳腺癌患者中，局部肿瘤的手术适应证应当如何把握呢？NCCN指南提出的是在'可以切除'的时候进行切除。然而，何为之'可以切除'？有何具体客观可测量、可重复的指标？答案是否定的。

外科医师的手术该如何选择？进一步分析TATA研究的结果可以看到，其入组患者的原发肿瘤手术的组成大部分为根治性保乳手术和改良根治术。如果患者有锁骨上淋巴结转移，他们也行锁骨上淋巴结清扫。无论患者是何种术式，追求R0切除都是第一要义。许多研究中同样提示，对于局部晚期或原发Ⅳ期或复发转移的乳腺癌，患者的R0切除是局部控制的重要指标，能达到R0切除的患者，出现溃疡、感染、出血、皮肤红斑、新发结节的可能性会明显降低。因此，能否实现R0切除则是判断是否'可以切除'的重要标准。

需要注意的是，许多以往认为不可手术、不可切除或无法实际R0切除的患者，在现在外科技术飞速进步的背景下，使以前的不可能变为可能。切除游离皮瓣技术的成熟开展，大大扩展了外科医师对于'可切除'的定义，掌握皮瓣技术的外科医师可以让更多的患者得到R0切除，给予患者最优的生活质量结局。此外，骨水泥、钛金属、3D打印技术的发展，更是进一步扩大了'可切除'定义的范畴。面对胸骨侵犯的局部晚期乳腺癌患者，联合骨科、整形外科、胸外科等进行胸骨切除，并联合3D打印硬骨壁重建均是可以实现的。在我国，少部分地区的医疗中心早已可以成熟开展这方面的技术。

对于晚期乳腺癌局部复发伴或不伴远处转移的患者应在系统治疗支持的前提下，在首次发现局部复发病灶的时候，就应当考虑进行肿物的R0切除；若手术范围较大，可以联合整形外科、骨外科、胸外科等多学科会诊，以期达到R0切除，获得良好的局部控制，提高患者的生存质量。目前尚缺乏有关研究的数据支持，期待在更多新的、更强大的系统治疗方案支持下，配合以强有力的局部R0切除，最终让患者得到生存方面的获益。

利益冲突 利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献【略】