药明康德/报道
癌症靶向治疗中,临床应用相对较成熟的,当属“小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)”。特别是,肺癌TKI靶向治疗中,检测有无EGFR突变或ALK重排变异,科学选用EGFR-TKI靶向药(吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼/阿法替尼/奥希替尼等)或ALK-TKI靶向药(crizotinib/ceritinib/alectinib/lorlatinib等),将可获得很好的效果。
尽管TKI靶向药可以非常有效,但治疗一段时间后,时常会发生耐药。而基于耐药分子机制,TKI靶向药的不断更新迭代优化,可以克服耐药挑战。由此,检测耐药基因,科学选用一代接一代的全程靶向治疗,也逐渐成为了临床治疗新模式。
今天为大家介绍来自美国麻省总医院癌症中心(Massachusetts General HospitalCancer Center)的一例ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,在全程ALK靶向药治疗中,一旦发生耐药则基于耐药基因实时监测指导下,从第一代吃到第三代,再换回吃第一代,通过轮换靶向药成功克服了耐药。这个病例报告刊发在了著名医学杂志《New England Journal of Medicine》。
一名年龄52 岁、检测到ALK基因重排的转移性NSCLC女性患者,全程靶向治疗过程中陆续使用了多种ALK靶向药,包括crizotinib(克唑替尼)、ceritinib(色瑞替尼)和lorlatinib(劳拉替尼)。主要的靶向治疗经过如下:
患者最初使用第一代ALK靶向药crizotinib一线治疗,获得了持续18个月的显著缓解之后发生了耐药;
随后换用了第二代ALK靶向药ceritinib,但后续由于检测到ALK基因继发突变(C1156Y),该突变提示对第二代靶向药ceritinib不敏感,但却是第三代靶向药lorlatinib的有效靶点。
于是,患者参加了lorlatinib的临床试验换用lorlatinib治疗。Lorlatinib治疗持续8个月有效后,癌症复发,病情迅速恶化,发展为肝衰竭;基因检测发现,不仅有ALK C1156Y突变,还出现了新的ALK L1198F突变。
考虑到理论上,L1198F突变会介导产生lorlatinib耐药,但却可以增强第一代ALK靶向药crizotinib的作用,这种增效作用足以胜过原有的C1156Y突变相关耐药。所以,患者又从第三代lorlatinib及时换回到第一代crizotinib治疗后,疾病相关症状和肝功能衰竭完全好转,并且患者恢复到可以正常生活。
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▲ALK阳性肺癌患者,新一代换回老一代靶向药成功逆转耐药(图片来源:NEJM)
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