新一代换回老一代靶向药，竟也成功逆转肺癌耐药

药明康德/报道

癌症靶向治疗中，临床应用相对较成熟的，当属“小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）”。特别是，肺癌TKI靶向治疗中，检测有无EGFR突变或ALK重排变异，科学选用EGFR-TKI靶向药（吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼/阿法替尼/奥希替尼等）或ALK-TKI靶向药（crizotinib/ceritinib/alectinib/lorlatinib等），将可获得很好的效果。

尽管TKI靶向药可以非常有效，但治疗一段时间后，时常会发生耐药。而基于耐药分子机制，TKI靶向药的不断更新迭代优化，可以克服耐药挑战。由此，检测耐药基因，科学选用一代接一代的全程靶向治疗，也逐渐成为了临床治疗新模式。

今天为大家介绍来自美国麻省总医院癌症中心（Massachusetts General HospitalCancer Center）的一例ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在全程ALK靶向药治疗中，一旦发生耐药则基于耐药基因实时监测指导下，从第一代吃到第三代，再换回吃第一代，通过轮换靶向药成功克服了耐药。这个病例报告刊发在了著名医学杂志《New England Journal of Medicine》。

一名年龄52 岁、检测到ALK基因重排的转移性NSCLC女性患者，全程靶向治疗过程中陆续使用了多种ALK靶向药，包括crizotinib（克唑替尼）、ceritinib（色瑞替尼）和lorlatinib（劳拉替尼）。主要的靶向治疗经过如下：

1. 患者最初使用第一代ALK靶向药crizotinib一线治疗，获得了持续18个月的显著缓解之后发生了耐药；

2. 随后换用了第二代ALK靶向药ceritinib，但后续由于检测到ALK基因继发突变（C1156Y），该突变提示对第二代靶向药ceritinib不敏感，但却是第三代靶向药lorlatinib的有效靶点。

3. 于是，患者参加了lorlatinib的临床试验换用lorlatinib治疗。Lorlatinib治疗持续8个月有效后，癌症复发，病情迅速恶化，发展为肝衰竭；基因检测发现，不仅有ALK C1156Y突变，还出现了新的ALK L1198F突变。

4. 考虑到理论上，L1198F突变会介导产生lorlatinib耐药，但却可以增强第一代ALK靶向药crizotinib的作用，这种增效作用足以胜过原有的C1156Y突变相关耐药。所以，患者又从第三代lorlatinib及时换回到第一代crizotinib治疗后，疾病相关症状和肝功能衰竭完全好转，并且患者恢复到可以正常生活。

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▲ALK阳性肺癌患者，新一代换回老一代靶向药成功逆转耐药（图片来源：NEJM）