引言
近日，《Proceedings of the national academy of sciences 》（PNAs）杂志发表了浙江大学生命科学研究院，北京大学，以及加州大学圣地亚哥分校的研究人员题为《姜黄素通过直接抑制双特异性酪氨酸调节激酶2而抑制26S蛋白酶体活性》的文章。文中表示：姜黄素可以与DYRK2结合并抑制，导致蛋白酶的障碍（破坏细胞中不必要的或受损的蛋白质），由此减少老鼠的癌症。姜黄素与DYRK2的活性部位紧密结合，其抑制水平比常规靶点GSK3 IKK或强500倍。还发现与FDA已经批准的多发性骨髓瘤药物Carfilzomib相比较，姜黄素可导致更多的癌细胞死亡，同时对正常的非癌变细胞影响较小。
姜黄素
姜黄素1870 年从姜黄Curcumalonga L.中首次分离出来一种低相对分子质量多酚类化合物，其中，姜黄约含3%～6%。1910 年阐明了其双阿魏酰甲烷的化学结构，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。医学研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。
结构研究成果
Banerjee表示：“尽管姜黄素已经被研究了250多年，而且它的抗癌特性也曾被报道过，但到目前为止，还没有其他研究小组报道过姜黄素与蛋白激酶靶点结合的共晶体结构。”
Banerjeeb博士
与北京大学的合作，借助于北大在蛋白结构方面的优势，帮助美国的研究人员研究出姜黄素和DYRK2之间的相互作用。用x射线得到的姜黄素与DYRK2的3D图像如下：
用x射线得到的3D图像：姜黄和红色的姜黄素与白色的DYRK2结合
药理活性
通过使用生物化学、细胞实验和小鼠癌症模型，研究小组发现姜黄素是DYRK2的选择性抑制剂，这个新的分子靶点不仅具有抗癌的潜力，而且还具有抗化疗敏感的蛋白酶体抑制剂/适应性癌症。
在之前的研究中，GSK3和IKK一直被认为是姜黄素主要的抗癌靶点。但是此研究表明姜黄素与DYRK2的活性部位紧密结合，其抑制水平比GSK3和IKK或强500倍。Banerjee及其团队一直在寻找可以抑制肿瘤形成的蛋白酶体的调节物，如三阴性乳腺癌(TNBC)和称为多发性骨髓瘤的浆细胞恶性肿瘤。
在小鼠模型中，DYRK2缺失削弱了蛋白酶活性，并且小鼠表现出了较慢的肿瘤增殖速率和显著降低的肿瘤负担。值得欣喜的是，与FDA已经批准的多发性骨髓瘤药物Carfilzomib相比较，姜黄素可导致更多的癌细胞死亡，同时对正常的非癌变细胞影响较小。这表明靶向蛋白酶调节剂(如DYRK2)联合蛋白酶抑制剂可能是一种很有希望的，副作用较少的抗癌治疗方法。值得在未来进行更多的更加深入的研究。
未来研究方向
加州大学圣迭戈医学院博士Sourav Banerjee表示，因为姜黄素会被迅速排出体外，所以姜黄素本身可能不是答案，要使姜黄素成为一种有效的药物，就需要对其进行修改，使其进入血液，并在体内停留足够长的时间，以治疗癌症。”由于各种化学缺陷，姜黄素本身可能不足以完全逆转人类癌症。研究者会之后可能会对姜黄素的结构做一些修饰，使其半衰期变长。
浙江大学郭行教授的联合资深作者Dixon表示“我们的研究结果揭示了姜黄素在DYRK2 蛋白酶抑制中的一个意想不到的作用，并提供了一个新的概念，蛋白酶抑制剂可能为难以治疗的三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤治疗提供新的靶点。” 之后的重点是开发一种化学化合物，可以针对这些癌症患者的靶点--DYRK2。”
Jack E. Dixon博士
参考
Sourav Banerjee et al, Ancient drug curcumin impedes 26S proteasome activity by direct inhibition of dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2, Proceedings of the National Academy of Sciences (2018). DOI: 10.1073/pnas.1806797115
University of California - San Diego. 'Crystal structure reveals how curcumin impairs cancer.' ScienceDaily. ScienceDaily, 9 July 2018.
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