ANTIQUE：优化动脉粥样硬化预防措施后，与狭窄程度相对应的颈动脉斑块厚度是斑块进展的唯一独立危险...

作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 田代实

一、文章梗概

Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线文章“Risk factors for carotid plaque progression after optimising the risk factor treatment:substudy results of the Atherosclerotic Plaque Characteristics Associated with a Progression Rate of the Plaque and a Risk of Stroke in Patients with the carotid Bifurcation Plaque Study（ANTIQUE）”，来自捷克Ostrava大学医学院健康研究中心David Školoudík团队。作者团队对一项关于颈动脉粥样硬化的前瞻性观察性研究（ANTIQUE）数据进行了分析，发现在优化动脉粥样硬化预防措施后，基线颈动脉斑块厚度（与狭窄程度相对应）是斑块进展的唯一独立危险因素。

二、研究背景及意义

大血管粥样硬化是缺血性卒中最常见的原因。大约18%～25%的卒中是由颈动脉粥样硬化性疾病引起的。颈动脉分叉和颈内动脉（ICA）近端是动脉粥样硬化斑块形成的主要部位。颈动脉粥样硬化的识别通常基于活体成像技术（包括超声、CT血管造影、MR血管造影和数字减影血管造影）对管腔狭窄和表面不规则的测量。然而，组织病理学研究和影像学研究均显示，狭窄程度相同的颈动脉斑块发生卒中的风险却存在显著差异。因此，颈动脉粥样硬化斑块的诊断已经从单纯的狭窄测量转向包括斑块进展在内的更详细的斑块特征描述，这将允许更精确的患者风险分层和管理。

多普勒超声是一种准确的、非侵入性的、低成本的诊断成像模式。它已成为颈动脉疾病的一线检查方法。由于B型超声已具有足够的分辨率，进而多普勒超声能够准确地描述与卒中风险相关的斑块特征。此外，非侵入性和低成本使超声成为评估动脉粥样硬化斑块进展的最佳方法。

Spence等人提出了一种新的治疗颈动脉粥样硬化的方式，包括改变生活方式（戒烟、地中海饮食、每日锻炼、保持健康体重、适量饮酒等）与有效控制血压和糖尿病的药物治疗相结合、使用强化降脂药物和抗血小板药物，以及在检测到斑块进展的情况下进行治疗调整，而不仅仅针对危险因素进行治疗。然而，这一被称之为“治疗动脉而非危险因素”的治疗策略的调整可能会改变某些危险因素对斑块的影响。

本研究旨在以“治疗动脉而非危险因素”为预防性策略的人群中，识别影响颈动脉斑块厚度进展的因素。

三、研究内容与结果

研究人群和治疗策略

在36个月随访期间，所有进行了临床和超声检查且没有接受颈动脉内膜切除术或支架置入术的连续性患者被纳入本研究。ANTIQUE研究纳入标准如下：患者年龄30～90岁；颈动脉分叉部或颈内动脉近端有斑块，B超发现横断面厚度≥2.0 mm；颈动脉分叉部及颈内动脉粥样硬化斑块的超声图像质量足够；改良Rankin量表评分0～2分；并签署知情同意书。排除标准包括预期寿命小于3年的严重疾病和其他妨碍定期6个月进行超声检查的客观障碍。

所有患者均采用“治疗动脉而非危险因素”的策略进行治疗。除了控制危险因素、地中海饮食、锻炼等，如果在两次随访之间检测到≥0.1 mm的斑块厚度进展，建议将他汀类药物剂量增加一倍。在他汀类药物最大剂量已经达到的情况下，添加依折麦布。在之前已经接受依折麦布治疗的患者中，推荐非糖尿病患者使用烟酸、糖尿病患者使用贝特类药物。对于血压大于130/80 mmHg的患者，如有可能，建议调整降压治疗，加用ACE抑制剂或沙坦类。非糖尿病胰岛素抵抗患者推荐使用吡格列酮或二甲双胍。

临床和超声检查

所有患者每6个月进行一次临床随访检查，检查项目包括血压、身高和体重测量（计算体重指数），收集人口学数据、既往病史和脑血管病危险因素状况。同时，在基线时、2周后、36个月内每隔6个月进行一次颈动脉超声检查（共8次测量），评价颈动脉斑块的厚度和狭窄程度，同时评价斑块回声、均匀性、斑块表面和钙化。斑块厚度的测量误差（σ）设为2周内两次测量差值的3个标准差。仅明显稳定和进展的斑块（分别定义为初始和最终斑块厚度测量值之间的差异<σ和>2σ）被纳入分析。对符合稳定斑块定义者，计算初始和最终斑块总面积和总体积的差异；差异大于10%者被排除。厚度差在1σ～2σ的斑块不纳入分析；进展性斑块对侧的颈动脉，若斑块厚度改变≤σ，也不纳入分析。采用单因素和多因素Logistic回归分析以明确影响斑块进展的因素。

主要结局

36个月时的颈动脉斑块厚度进展。

研究结果

1591例（男583例；平均年龄69.4±10.9岁）中1391例（男466例；平均年龄67.2±9.2岁）被纳入分析。Table 1中列出了患者的人口统计数据。在200例未完成全部随访的患者中，119例死亡（男77例，女42例；平均年龄80.1±7.2岁），9例新发严重卒中后不能活动，66例因非血管性疾病失去活动能力，6例失访。

332例患者（男125例；平均年龄66.7±9.7岁）双侧颈总动脉均检测到稳定斑块。255例患者（男性126名；平均年龄69.5±8.3岁）在至少一侧颈动脉检测到进展性斑块（Table 2）。

年龄（66.7 vs 69.5岁; OR=1.035/1年）、男性（37.7 vs 49.4%; OR=1.617）、斑块厚度增加（左侧2.6 vs 3.12 mm; OR=1.749; 右侧2.65 vs 3.13 mm; OR=1.540）、冠心病（19.6 vs 28.6%; OR=1.648）、血管手术或支架病史（11.1 vs 22.8%; OR=2.359）、基线吸烟（9.9 vs 17.3%; OR=1.889）更常出现在进展性斑块患者中（所有病例均为p<0.05）（Table 2, 3）。男性和女性颈动脉斑块进展的单变量Logistic回归分析详见在线补充Table S2。然而，多变量Logistic回归分析显示仅斑块厚度（左侧OR 1.541/1 mm, 95%CI 1.230~1.930; 右侧OR 1.369/1 mm, 95%CI 1.062~1.772）是影响斑块厚度进展的独立危险因素（Table 4）。

四、研究带来的临床启示

本研究结果表明，基于“治疗动脉而非危险因素”的预防策略改变了某些可变危险因素对颈动脉粥样硬化斑块进展的负面影响。在本研究中，只有18.3%的患者检测到3年内动脉粥样硬化斑块的进展。多因素回归分析提示只有斑块厚度（而非心血管危险因素）是斑块进展的独立危险因素。

纳入的患者总死亡率为7.48%，平均每年2.49%。与捷克年龄段普通人群中3.34%的年死亡率相比，这一数值明显降低（下降34%）。这一结果表明，“治疗动脉而非危险因素”策略可显著减少包括血管性死亡在内的血管事件。

根据本研究结果可以推测，早期发现颈动脉粥样硬化，采用基于“治疗动脉而非危险因素”的血管危险因素管控策略，是预防动脉粥样硬化并发症，特别是脑血管事件和血管性死亡的合适途径。这种定期控制斑块进展的治疗策略可能会降低颈动脉斑块进展的风险，并显著减少血管并发症和死亡率。然而，应进行随机试验来对这一新策略和常规治疗进行比较。

五、总结

本研究表明，在采用“治疗动脉而非危险因素”的新策略进行血管危险因素管控后，与狭窄严重程度相对应的颈动脉斑块厚度是斑块进展的唯一独立危险因素。

特邀点评专家  邬冬芳

最近发表在Stroke & Vascular Neurology（SVN）的来自捷克Ostrava大学医学院健康研究中心David Školoudík教授团队的“Risk factors for carotid plaque progression after optimising the risk factor treatment:substudy results of the Atherosclerotic Plaque Characteristics Associated with a Progression Rate of the Plaque and a Risk of Stroke in Patients with the carotid Bifurcation Plaque Study（ANTIQUE）”一文，主要针对颈动脉粥样硬化前瞻性观察研究（ANTIQUE）数据进行分析，在采用“治疗动脉而非危险因素”的新策略进行血管危险因素管控后，通过多因素回归分析提示与狭窄严重程度相对应的颈动脉斑块厚度（而非心血管危险因素）是斑块进展的唯一独立危险因素。

目前，斑块厚度的评价主要依赖于磁共振、超声等影像学方法，而超声评价颈动脉斑块因其操作简便、实时、无创、可重复操作等优势在临床工作中得到广泛认可。颈动脉超声检查包括灰阶超声检查，可评价斑块的厚度、大小、结构、表面平整性、是否为溃疡性斑块具备独特优势；彩色多普勒超声确定斑块表面有溃疡及灰阶超声显示模糊的低回声斑块均有诊断意义；超声造影是对常规超声的有效补充，它是一种血池造影剂，利用超声造影剂与红细胞具有相似的血液动力学特点，可清晰观察斑块内新生血管，从而评估斑块稳定性；超微血管成像（SMI）可有效评价斑块内新生血管，确定斑块稳定性；弹性超声成像技术可判断组织内部的软硬程度，判断斑块内脂质成分的含量。

本研究在优化动脉粥样硬化预防措施后，颈动脉斑块厚度是斑块进展的唯一独立危险因素。所以，应用超声检查准确判断颈动脉斑块厚度对于定期控制颈动脉斑块进展的治疗策略及降低颈动脉斑块进展风险、预防动脉粥样硬化并发症的发生，特别是降低脑血管事件和血管性死亡风险具有重要意义。

特邀点评专家  吴波

不稳定的颈动脉粥样硬化斑块是发生缺血性卒中的重要危险因素之一，临床针对不稳定斑块的治疗是防治缺血性卒中的重要干预措施。本研究将传统的治疗血管病危险因素策略改为“治疗动脉而非危险因素”的干预策略后，发现颈动脉粥样硬化斑块的进展率明显下降，同时多因素回归分析提示仅有基线斑块厚度（而非心血管危险因素）是斑块进展的独立危险因素，这提示采用生活方式改善 积极药物治疗后可阻断传统血管病危险因素对斑块进展的影响，斑块进展与否仅与基线斑块厚度独立相关。这一结果对临床医师决策干预方式（支架、内膜剥离或最佳内科治疗）具有重要的参考价值。期待如作者所提到的随机对照试验结果的验证。

特邀点评专家  谭泽锋

动脉粥样硬化实际上是一种全身性疾病，只是冠状动脉或脑血管位于心脏和脑这一关键位置，所以卒中和冠心病患者的临床症状较为明显。将治疗动脉粥样硬化作为卒中二级预防的重要策略，需要解决两个问题：第一，确定患者的卒中病因为动脉粥样硬化，因为治疗动脉粥样硬化的方案可能对心源性或其他原因导致的卒中无效，由于病理学上的差别，不同病因患者需要区别对待；第二，选择合适的反映动脉粥样硬化的评估标准，当然像本研究一样采取某一部位的斑块作为全身动脉粥样硬化的替代指标，有一定的代表性，但同时也有“以偏概全”的风险。因此，开发更为精准的评估动脉粥样硬化程度的影像学指标或血液标志物，或者能够一次性诊断全身动脉粥样硬化、易于实现且患者接受度高的方法，将有助于我们对“治疗动脉而非危险因素”这一新策略的进一步评估。

来源：SVN俱乐部