特发性血小板增多症

Aarthi Shenoy

Jamie A. Robyn

Elaine M. Sloand

叶向军 龚旭波 译

卢兴国审校

Epstein和Goedel在1934年首次描述了特发性血小板增多症，并称之为出血性血小板增多症。1951年Dameshek将此归入骨髓增殖性疾病。

流行病学

ET的年发病率估计为1~2.5/100 000万人，大多数患者年龄在50岁与60岁之间，无性别差异。第二个高峰出现在30岁左右的女性。ET的平均生存超过10年。本病病因不明。

病理生理

ET历来被都描述为克隆性疾病，X染色体失活研究表明在一些患者中为多克隆造血。在30％~50％患者中检出JAK2V617F，该突变与血红蛋白和中性粒细胞数升高、较低红细胞生成素水平、更多静脉血栓形成、红细胞增多进展加速有关。有报告称家族性病例与血小板生成素基因分子异常有关。1％ET患者中有血小板生成素受体（MPL515）基因突变，并且在许多病例中可见与JAK2突变一起出现。ET患者的血小板生成素水平往往正常或升高，但许多人血小板生成素受体（c-MPL）水平低。ET中克隆性细胞遗传学异常的比例约为5％。

临床特征

一半患者发病时无症状。约40％患者有血管收缩症状，包括视觉障碍、头晕、头痛、心悸、不典型胸痛、红斑性肢痛病、网状青斑和肢端感觉异常。发病时有15％病例出现血栓形成，而在疾病过程中发生者占10％~20％。相关的血栓性事件包括深静脉血栓形成和肺栓塞，肢端缺血，门静脉血栓形成以及脑血管和冠状动脉缺血。5％~10％患者在疾病过程中可发生大出血。其他疾病相关包括习惯性早期流产和可触及的脾肿大，见于一半不到的患者。诊断后前十年白血病转化的风险低，其后每隔十年逐渐增加，不过总体上还是低于其他MPN。

诊断试验

ET特征是持续的非反应性血小板增多。WHO诊断标准见本公众号。鉴别诊断包括反应性血小板增多和其他MPN。除ET外，其他引起血小板增多的原因如下：

·无脾

·急性出血

·感染

·溶血

·血小板减少后反弹

·癌症

·炎症状态（感染、胶原血管疾病）

·铁缺乏

·怀孕

·MPN（注：大多数MPN可出现孤立性血小板增多）

通常详细的病史可排除反应性血小板增多。除JAK2突变分析外，其他协助诊断的实验室试验包括：

·铁检测以排除铁缺乏。

·C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）以及纤维蛋白原检查以排除隐匿性炎症或恶性病变。

·血涂片见Howell-Jolly小体表明解剖性或功能性无脾。

·骨髓形态学。

·细胞遗传学包括荧光原位杂交（FISH）或PCR检测BCR-ABL以排除慢性粒细胞白血病（CML）。

巨核细胞c-MPL表达减少和粒细胞PRV1增加以及内源性红系集落形成可见于PV和ET，而且不能区分两者。当最初不能明确诊断时，后面的定期评估可逐渐明确。

治疗

治疗的决定必须基于对风险的管理，因为在这种疾病的预期寿命已接近正常。危险度分级与PV相同（见前述）。

治疗的选择是基于疗效和毒性。可选择的治疗方法包括采用血小板分离置换法机械性地降低血小板数（严重情况下），骨髓抑制剂（烷化剂、羟基脲或放射性磷），细胞成熟调节剂（α干扰素或阿那格雷），或抗血小板药物（表1）。治疗的目标在于降低血小板计数在400×10⁹/L以下。

（一）治疗规则

低危、中危和高危均需要考虑阿司匹林治疗。所有60岁以上的患者为高危，但考虑到高危患者出血的危险性增加，当血小板计数>1000-1500×10⁹/L时不应使用阿司匹林。基于无对照的孕期安全性的证据，未采取节育措施的育龄妇女应以α干扰素治疗。

中、低危患者应予以观察，除非血小板极度增多超过1500×10⁹/L，否则不用降细胞疗法。高危患者应给予降细胞疗法。羟基脲通常是高危患者的首选药物，阿那格雷和α干扰素用作二线药物。中危患者一般不给予降细胞疗法，除非血小板极度增多伴有出血或阿司匹林无反应的血管收缩症状。

表1 用于真性红细胞增多症和（或）特发性血小板增多症的药物特性

和PV一样低剂量阿司匹林是安全的，在无显著出血危险的患者中血栓并发症可能更少。阿司匹林能有效治疗血管收缩症状。阿司匹林在有出血发作史或血小板计数>1500×10⁹/L的患者中禁用。

因有白血病风险，一般避免使用烷化剂，但有合并症且不耐受其他治疗的年老患者中可使用。

ET患者，用羟基脲可减少血栓性并发症，但可引起骨髓抑制。在无对照的随机临床试验中还存在潜在引发白血病的问题。育龄妇女禁用羟基脲。

阿那格雷干扰血小板成熟，但有毒性，如体液潴留、头痛和心悸，而且与羟基脲相比价格非常昂贵。大多患者在开始治疗后2~4周内可见一定效果，所以要缓慢地边观察边增加剂量。由于阿那格雷的副作用，有心血管合并症者应避免使用。一个临床试验，患者随机服用阿司匹林加羟基脲或者阿那格雷，用阿那格雷者手臂静脉血栓栓塞的比例较低，但动脉血栓形成、出血和骨髓纤维化比例增加。

α干扰素能有效降低血小板数量，但有明显的副作用，包括流感样症状和抑郁。

血小板分离置换疗法用于意外的血栓形成，此时要求急剧降低血小板数。

应指导所有的ET患者避免吸烟而且避免非类固醇消炎药。