作者：解放军总医院呼吸科刘又宁
黏菌素在上世纪50年代就已上市，后来因其副作用严重且又有新药诞生，逐渐在临床上淡出。进入21世纪后由于耐碳青霉烯细菌（CRO）在世界范围内流行，黏菌素又被赋予了目前尚难以替代的新的使命。该药上市早,没有经过完整的现代药物开发流程的验证，再加上在临床累计应用时间不够长，相关研究不足，致使许多重要问题仍模糊不清。
本文阐述了临床医生最为关注的几个问题供读者参考。
上世纪50年代，黏菌素类就已经上市，在当时其主要的应用价值是针对铜绿假单胞菌，其主要缺点是肾毒性和神经系统毒性较大。后来因哌拉西林、头孢他啶等对铜绿假单胞菌既疗效满意又副作用小的β-内酰胺药物面世，黏菌素在临床上逐渐被停止应用，在其后相当长一段时间内只在畜牧业有所应用。
进入21世纪后，由于耐碳青霉烯革兰阴性杆菌在世界范围内流行，有效药物又十分匮乏，人们不得不重新“征召”黏菌素再次登上“临床大舞台”。黏菌素具有破坏革兰阴性杆菌外膜完整性的独特机制，对其他药物无效的耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）、铜绿假单胞菌（CRPA）、鲍曼不动杆菌（CRAB）等仍可能起到挽救性治疗的作用。所以此类药物的临床应用价值又重新得到了肯定，也被称为CRO的最后防线。同时，也可能由于制剂质量的改善，临床医生对其毒性的惧怕也有所缓解，促进了其临床应用。
当前的问题是：一方面国内已恢复了黏菌素类药物的应用，随着致命CRO感染增多，对黏菌素的“刚性需求”也会越来越多；另一方面却是有相当多的临床医生对如何正确应用黏菌素并不熟悉，甚至有些问题目前国内外都尚无统一明确答案，笔者自然也无法回答。
今年年初，国外多个学术组织联合发布了黏菌素类合理应用的国际共识性指南（consensus Guideline），使笔者有了很好的学习机会[1]。但需要指出的是，笔者并没有对上述指南的所有观点都照收无误，本文列出的笔者的观点并非全部来自上述指南。
作为一个人口众多，CRO流行又十分严重的大国，迫切需要有关黏菌素本国多学科专家共识，隶属于中国医药教育协会的中国感染病学会（IDSC），发挥多学科合作的优势，已启动了相关共识的起草工作，让我们期望它能早日面世。
可静脉应用的黏菌素目前共有3种：多黏菌素B（Polymyxin B）、甲磺酸黏菌素E（CMS）与硫酸黏菌素E（只在中国上市）。
黏菌素（Colistin）类是从产孢子多黏杆菌中分离出的一组抗生素，有A、B、C、D、E共5种不同结构的亚型。其中A、C、D相较B、E毒性更大，未能在临床应用。一般临床上Colistin是指黏菌素E，其甲磺酸盐又简称CMS。Colistin在临床上应用最多的是CMS，但CMS是一种不具活性的药物前体，只有经肾脏代谢或缓慢分解，脱掉甲磺酸基后才获得抗菌活性。Colistin如作体外药敏，必须先转化为硫酸盐。至于Colistin-E硫酸盐，国外只有口服制剂，但我国早在上世纪60年代就批准了有中国特色的注射用硫酸多黏菌素（又称抗敌素）的生产与临床应用。
黏菌素B习惯上被称为多黏菌素B（Polymyxin B），英文名字Colistin泛指黏菌素E，Polymyxin则指多黏菌素B，实际上黏菌素与多黏菌素两个名称有许多情况下是可以互换的。既然黏菌素甲磺酸盐（CMS）只有脱掉甲磺酸基或转换成硫酸盐后才具有抗菌活性，那么国外为什么一直没有硫酸盐静脉制剂生产应用呢？老实说，这一问题笔者也无法回答。
CMS与Polymyxin B的推荐应用剂量有较大差别，因CMS只有部分在体内能转化为有效成分，它的推荐剂量往往是Polymyxin的2倍以上或更多。其具体剂量换算也相当复杂，CMS与Polymyxin B都可采用国际单位（IU）来计算，每100万IU等于CMS基本活性（Colistin base activity, CBA）的毫克数为33（33 mg），折合成化学成分的CMS为80 mg，而Polymyxin固定为100 mg，也就是1 mg等于1万IU。
至于静脉用硫酸黏菌素E科学推荐剂量应是多少，剂量怎样换算，笔者同样不确切，只知说明书推荐常规剂量是2万-3万IU/（kg·d），与多黏菌素B大致相同。从理论上讲，它会优于CMS甚至与同剂量Polymyxin B疗效相当，但临床应用报道尚少，需进一步验证。
笔者在读大学本科时，曾被老师告知，多黏菌素B比黏菌素E毒性更大，当然前提是黏菌素E是指甲磺酸盐（即CMS）。目前观点已完全转变，常规剂量下多黏菌素B（硫酸盐）肾毒性低于CMS已基本成为业内专家共识。其理由一方面是CMS需要在肾脏代谢脱掉甲磺酸基，另一个原因也可能与CMS临床常规剂量是多黏菌素B数倍有关。至于等剂量下二者毒性有何差别，或硫酸黏菌素E与CMS比又怎样，笔者同样不清楚。
国际指南[1]建议肾功能不良患者如使用CMS必须按肌酐清除率调节剂量，而应用Polymyxin则不必，但当后者用药后出现急性肾功能障碍时也应进行剂量调整。
黏菌素类远称不上是广谱抗生素，而应是货真价实的窄谱抗生素。因为它对所有革兰阳性球菌、多数革兰阴性球菌及专性厌氧菌活性都很差，即使是革兰阴性杆菌，对其中的沙雷氏菌、变形杆菌、普鲁威登菌等也往往表现为耐药。关于黏菌素的靶向致病菌，包括前述国际指南及大多数文献都建议黏菌素主要应用于多耐药（MDR）和（或）泛耐药（XDR）的革兰阴性杆菌，但笔者有不同看法，其靶向菌应更明确、具体些。
笔者曾虚心学习过MDR、XDR与全耐药（PDR）细菌的定义与分类方法的原始文献及后续报道，认为此种分类方法不够严密，不够科学，不适用于临床，如过多、过滥地应用于临床会制造混乱。
笔者的建议是，黏菌素应用的主要致病菌要很具体，就应该是对碳青霉烯类耐药却对其敏感的革兰阴性杆菌，也就是CRO中的一部分，具体说主要就是碳青霉烯耐药的肠杆菌（CRE）、铜绿假单胞菌（CRPA）、鲍曼不动杆菌（CRAB）。如果一定要套用MDR、XDR的分类标准，就会发现其中相当一部分MDR与为数不少的XDR细菌是对碳青霉烯敏感的（篇幅关系，笔者不在此举例，有兴趣可参阅笔者发表过的文章[2]）。如果是碳青霉烯敏感，为何要应用价格更高、毒性更大的黏菌素？过度强调MDR、XDR会使简单问题复杂化，具体问题模糊化。
以上建议是否合适，是否更直观，是否更有益于临床医生理解并便于操作，请读者在实践中体会。
黏菌素类属水溶性、浓度依赖型抗生素。群体药代动力学与蒙特卡洛模拟都显示，在危重患者首剂应用多黏菌素B后，其血浆浓度只达到正常人的50%-90%左右，因而建议使用负荷剂量[3]。也有研究表明当多黏菌素B负荷剂量为1.9±0.5 mg/kg时，肾毒性与剂量不相关，至于CMS与硫酸黏菌素E是否也要用负荷剂量尚缺少足够的证据。
黏菌素类是否要联合用药问题一直存在着争议，美国感染病学会（IDSA）与美国胸科学会（ATS）在2016年发布的医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎（HAP/VAP）指南中，非常强调单药治疗与短疗程，但细读指南中的具体规定，在耐药菌多发的情况下又很难执行。
针对此问题，欧洲专家与中国大部分抗感染专家都主张在足够剂量前提下联合其他药物。其主要理由如下：① 即使选择说明书的用药剂量上限，相对于目标细菌的最低抑菌浓度（MIC）仍显不足，如进一步增大单药剂量会伴随毒性增加；② 单药治疗可能加速黏菌素的耐药，特别是考虑到黏菌素存在着异质性耐药问题；③ 某些病变部位例如下呼吸道感染因局部浓度不高，单药剂量不足、效果不佳问题会更突出。
除联合其他药物外，对于下呼吸道感染与中枢神经系统感染可以考虑在静脉用药基础上，联合吸入或鞘内、脑室注射。吸入用药CMS与多黏菌素B都是合适的，但多数指南只建议用CMS，而颅内局部用药，多黏菌素B经验尚少，也推荐首选CMS。
1年前笔者去南方某大医院会诊，看到1例住院患者，皮肤黑得与非洲黑人无大差别，于是问道：“你们也收治黑人吗？”，仔细看该患者非暴露部位皮肤却还是黄种人的原样。从那时起，笔者对黏菌素可能带来的皮肤色素沉着有了非常深刻的印象。
据报道，黏菌素引起的轻重不一的皮肤色素沉着最多可达15%左右（源自巴西的报道），几乎仅见于多黏菌素B，没见到CMS的相关报道。其发生机制被认为是与多黏菌素B诱导组胺释放，继而促进黑色素形成有关。
早期表现为暗红色丘疹样皮疹，接着发生色素沉着。停药后皮疹消退，而色素沉着虽能减轻但要持续数月仍不能完全消退。上述色素沉着主要发生在头、面、颈部，少数累及胸部与四肢，出现色素沉着与否与疗效无关。
在流行病学方面，色素沉着可能有人种特异性，白种人、黄种人似乎更易发生。一旦色素沉着出现，可试用抗组胺药，但疗效尚不确切。建议为避免医疗纠纷的发生，治疗前应尽量获得患者知情同意，特别是针对年轻女性。
目前已在中国临床应用的抗CRO药物主要有黏菌素类、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦3种，此3种药物的临床应用价值与主要目标细菌还是有一定差别的。
替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药，所以绝不能用于CRPA的治疗；而头孢他啶/阿维巴坦，对CRE和CRPA都可能是有效的，但在我国除非极个别菌株体外证明敏感案例，一般不能用于CRAB治疗。因为一般CRAB高产OXA系酶，阿维巴坦只对其中个别亚型（例如OXA-48）有效，而在我国以OXA-23等为主，OXA-48很少。除此之外，如前所述，无论选择以上哪种药物，对于致命的严重感染都推荐足剂量并联合他药一起使用。
另外，还有两种药物在特定情况下，也可应用于CRO感染的联合治疗。一种是氨曲南，可联合应用于产金属酶的CRO，新药氨曲南/阿维巴坦也可能很快在我国上市；另一种是舒巴坦，因其本身对鲍曼不动杆菌有一定的活性，常选择较高剂量联合用于CRAB感染。
综上所述，笔者阐述了有关黏菌素笔者认为临床医生可能最为关心的几个问题，但因此类药物临床报告的应用案例累计数量不够多，相关研究尚不足，许多问题仍存尖锐争议，例如最大安全剂量、肾毒性哪个药更大、联合用药时机等。特别是从理论上与体外活性上看有很大优势的、我国独有的静脉用硫酸黏菌素E，到底安全性与有效性如何，能否安全代替等剂量的多黏菌素B也待进一步证实。
参考文献
[1]Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins. Pharmacotherapy. 2019 Jan;39(1):10-39. doi: 10.1002/phar.2209.
[2] 刘又宁. 如何克服国外描述细菌耐药程度的术语给临床医生带来的混乱[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(11):801-802. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2015.11.001.
[3] Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J, et al. Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens.Clin Infect Dis. 2013 Aug;57(4):524-31. doi: 10.1093/cid/cit334.
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