基因分型指导下的慢丙肝个体化治疗策略

　　据估计我国约有近1000万例慢丙肝患者¹，我国慢丙肝的基因型分布呈多样性，其中以1b型为主占56.8%，基因3型占9%，其它还包括2a、2c、6a、6b型等多种类型²。基因型、基因亚型、耐药突变等病毒因素以及疾病严重程度等患者因素均会影响治疗方案的效果，在选择治疗方案前进行基因分型、耐药突变检测并评估疾病的严重程度有助于制定个体化的治疗方案。基因3型尤其是伴肝硬化的患者是DAA时代难治性患者人群³。2018 AASLD（美国肝病研究学会）年会中公布了多项中国基因3型慢丙肝患者相关研究，再次引发了我国丙肝治疗领域对优化慢丙肝尤其是基因3型患者个体化治疗方案的关注，以及在DAA时代，基因型（包括亚型）及耐药相关变异（RAS）检测在慢丙肝个体化治疗中重要性的探讨。

CCgenos研究：基因3型显著增加中国慢丙肝患者疾病进展风险

　　CCgenos研究5年随访研究显示，与基因1、2型患者相比，基因3型HCV感染显著增加慢丙肝患者肝脏病变进展风险（定义为：基线时无肝硬化，但随访中发生肝硬化；或，基线时有肝硬化，但随访中，CTP评分增加2分及以上；或，由代偿期肝硬化进展为失代偿肝硬化；发生肝细胞癌；或，肝移植；或，死亡）⁴。

　　CCgenos研究是于我国开展的一项前瞻性、观察性、全国性队列研究⁴。本次AASLD2018年会中公布了CCgenos研究中498例初治成人慢丙肝患者的5年随访结果。结果显示⁴，尽管与基因1型患者相比，基因3型患者的年龄更轻（38.2岁 vs. 46.9岁）且感染时间（38.2年 vs. 46.9年）更短，但基因3型患者10年内肝脏病变进展风险高于基因1型和基因2型（32% vs. 20%和23%）。而在基因3型患者中，基因3b型患者10年发生肝脏病变进展的风险较基因3a型更高（35% vs. 25%）。58.5%的基因3型患者接受以干扰素为基础的抗病毒治疗（普通干扰素或聚乙二醇化干扰素 利巴韦林），总体SVR12高达87.5%，而基因3b型患者的SVR12更高达100%（13/13）。该研究提示，基因3型尤其是基因3b型显著增加慢丙肝患者疾病进展风险。

CCgenos研究：中国基因3b型慢丙肝患者双位点耐药相关变异比例高达94%

　　本次大会公布的一项研究中，评估了CCgenos研究中基因3型初治慢丙肝患者基线NS5A耐药相关变异（RAS）的发生率⁵。该研究共计纳入90例基因3型慢丙肝患者，其中58.89%的患者存在至少一种NS5A RAS（A30K或L31M）。基因3b型患者NS5A RAS发生率显著高于基因3a型患者。基因3a或基因3b型患者中，A30K型 NS5A RAS的发生率分别为2.70%和3.77%。基因3b型患者中，A30K L31M双位点耐药的比例高达94.34%，而基因3a型患者中无A30K L31M双位点耐药。该研究提示，在基因3b型患者中，NS5A双位点耐药比例高，这可能是基因3b型患者在DAA时代更为难治的原因之一⁵。

DAA方案用于基因3型患者的中国III期临床研究结果解读

　　本次2018 AASLD 年会上公布了2项有关DAA方案用于中国基因3型患者的III期临床研究结果。索磷布韦 利巴韦林用于中国基因3型慢丙肝患者的Ⅲ期、开放性临床研究⁶，共计纳入126例GT3患者，旨在比较索磷布韦 利巴韦林24周方案治疗GT3a和GT3b患者的疗效。结果显示，索磷布韦 利巴韦林在基因3a型和3b型患者中的总体SVR12分别为100%和91%。在经治无肝硬化和经治肝硬化的基因3b型患者中的SVR12分别为88%和73%。该研究提示，索磷布韦 利巴韦林24周方案治疗GT3患者SVR高，但GT3b是导致SVR12降低的潜在因素，尤其是在经治和肝硬化患者中。

　　本次大会上公布的另一项全口服制剂——索磷布韦维帕他韦中国III期临床研究⁷结果也证实了GT3b，尤其是GT3b合并代偿期肝硬化慢丙肝的难治性。该研究共计纳入264例基因1、2、3、6型慢丙肝患者，接受索磷布韦维帕他韦治疗12周。结果显示，索磷布韦维帕他韦12周方案在所有入选患者中的总体SVR12为96%，在基因3型患者中的SVR12为83%（49/59）。基因3a型患者的总体SVR12为91%：代偿期肝硬化患者的SVR12为100%, 无肝硬化患者的SVR12为89%；基因3b型患者的总体SVR12为78%：无肝硬化患者的SVR12为96%，代偿期肝硬化患者的SVR12为50%。该研究表明，基因3b型尤其是伴代偿期肝硬化的基因3b型患者是全口服制剂——索磷布韦维帕他韦12周方案的难治人群。

研究解读

　　基因3型尤其是伴肝硬化的基因3型患者是DAA时代的难治类型³。为实现2030年消除慢丙肝所带来的公共卫生负担，应关注包括基因型3型在内的所有慢丙肝患者的诊治。

　　我国慢丙肝患者HCV基因型呈多样性。基因3型患者约占全部慢丙肝患者的9%，基因3a型和基因3b型的比例分别为3.5%和5.2%。而在云南、广西、广东、福建等南方地区，基因3型慢丙肝患者的比例更高达23.7%，基因3a型和基因3b型的比例分别为6.6%和17.1%²。

　　既往公布的我国肝癌疾病负担调查显示，继发于乙肝的肝癌疾病负担下降，但继发于丙肝的肝癌疾病负担显著上升⁸。而2018AASLD年会公布的研究进一步显示，与基因1、2型患者相比，基因3型进一步增加慢丙肝患者肝脏病变进展风险，而在基因3型患者中，基因3b型患者的肝脏病变进展风险显著高于基因3a型⁴。优化慢丙肝尤其是基因3型患者的抗病毒治疗方案在我国丙肝防控领域具有重要的现实意义。

　　基因型、基因亚型、耐药突变等病毒因素以及疾病严重程度等患者因素均会影响治疗方案的效果。2018 AASLD 年会上公布的DAA方案用于基因3型患者的两项中国III期临床研究^6、7结果显示，索磷布韦 利巴韦林在基因3a、3b型患者中的总体SVR12为100%和91%，索磷布韦维帕他韦12周方案为91%和 78%；索磷布韦 利巴韦林用于有肝硬化基因3b型患者中的SVR12为73%，索磷布韦维帕他韦12周方案为50%，这表明，基因型、基因亚型、伴肝硬化均影响治疗方案的效果。CCgenos研究还显示⁵，我国基因3b型患者双位点耐药相关变异比例高达94%，耐药相关变异可能是导致中国基因3b型患者更为难治的原因之一。因此，在抗病毒治疗前进行基因分型、NS5A耐药相关变异的检测以及肝硬化状态的评估，有助于优化慢丙肝的治疗方案，制定出更精准的个体化治疗方案，进而提高DAA抗病毒治疗的SVR。

　　WHO 2018指南明确指出，公平以及基于人权的考虑是指南制定推荐意见的重要原则之一⁹。基于“公平”原则考虑，应为每一例慢丙肝患者提供高治愈率的DAA方案。在临床实践中，应考虑到各国慢丙肝患者基因型分布的实际情况，以及患者实际基因型以及亚型、肝硬化状态、耐药相关变异情况。在抗病毒治疗前进行基因分型、NS5A耐药相关变异的检测以及肝硬化状态的评估以制定出更精准的个体化治疗方案，从而优化慢丙肝的治疗选择，使包括基因3型在内的每一例慢丙肝患者均应在”公平“原则下获得高治愈率的抗病毒方案。

参考文献：

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