来自真实世界的最新证据：老年2型糖尿病患者，这样降糖更安全有效！

编者按：目前，人口老龄化已成为全球一大挑战。随着年龄增加，糖尿病等各种慢性病发病率逐渐增高。老年糖尿病患者是一类特殊群体，选择降糖治疗方案时应充分考虑安全性，同时兼顾疗效。2020年8月21日，在中华医学会第十九次全国内分泌学学术会议上，同济大学附属东方医院冯波教授介绍了一项基于两项真实世界研究（China PDS和EDGE）的事后分析，探讨了二甲双胍联合维格列汀（简称“二维联合”）相比不含维格列汀的其他口服降糖药二联治疗在老年2型糖尿病（T2DM）患者中的有效性和安全性。下面我们一起来看看，二维联合在这类患者中展现出了怎样的优势？

冯波 教授

同济大学附属东方医院

老年糖尿病人群特殊，需予以特别关注

我国已经迈入老龄化社会。数据显示，我国60岁及以上人口有2.5亿，占总人口的18.1%；其中65岁以上者有1.7亿，占总人口的12.6%^[1]。目前，无论在全球还是中国，老年糖尿病患者数量均不断增加。根据IDF第9版糖尿病地图，2019年全球65~99岁糖尿病患者为1.36亿，预计到2045年将达2.76亿，而中国老年糖尿病患病人数居全球之首^[2]。根据今年最新发表在BMJ上的流行病学调查，我国老年（≥60岁）糖尿病患病率已达30%^[3]，这也给社会增加了沉重的经济负担。

老年糖尿病患者的临床特征有其特殊性。首先，严重低血糖风险高。2018年发表的一项回顾性分析发现，老年T2DM患者年龄越大，严重低血糖发生率越高^[4]；当老年T2DM患者合并多种并发症时，更容易发生低血糖^[5]。其次，合并症较多。一项纳入302 126例美国65岁以上T2DM患者（平均年龄76.5岁）的回顾性队列研究显示，合并高血压、高血脂、缺血性心脏病、外周动脉疾病、心衰等的比例分别达94.7%、79.3%、49.1%、37.7%、28.4%^[6]。鉴于此，老年糖尿病患者治疗管理中需要充分兼顾疗效和安全性，尤其要减少低血糖风险的发生。

最新汇总分析填补二维联合用于老年T2DM患者的真实世界证据空白

对于老年T2DM患者，临床医生应对其进行综合评估，根据患病特点制订个体化的降糖方案，尽量选择降糖作用温和、低血糖风险小、对肝肾无影响、对心肾等重要脏器有保护作用、用法简便的降糖药物。其中，DPP-4抑制剂维格列汀在既往随机对照试验（RCT）中已被证实对于老年T2DM患者具有确切的疗效和良好的安全性（图1）。

在一项国际多中心RCT研究中，278例未用药或口服降糖药血糖控制不佳、年龄≥70岁的老年T2DM患者以1:1比例被随机分至维格列汀组（50 mg bid或qd）或安慰剂组，比较两组的疗效和安全性。结果发现，与安慰剂相比，维格列汀治疗24周的HbA_1c自基线进一步下降0.6%（P<0.0001）^[7]。

另一项RCT研究纳入二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，分别加用维格列汀50 mg bid治疗（n=1396）或格列美脲平均4.5 mg/d治疗（n=1393）。结果发现，在年龄>65岁的T2DM患者（n=712）中，在二甲双胍治疗基础上，联合维格列汀治疗52周比联合格列美脲的低血糖风险更低（1.7% vs. 16.4%；P<0.01）^[8]。

图1. 既往RCT证实，维格列汀在老年T2DM患者中疗效显著，安全性良好

然而，目前尚缺乏真实世界中二甲双胍联合维格列汀在老年T2DM患者中的数据。为了填补这一空白，研究者基于两项真实世界研究——在中国开展的China PDS研究和全球开展的EDGE研究中有关老年T2DM患者的原始数据进行了汇总分析。

在老年糖尿病患者中，二维联合疗效和安全性优于其他口服降糖药二联治疗

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研究背景简介

China PDS研究于2013年启动，在全国20个城市52家中心共纳入2083例T2DM患者，评价二联口服降糖治疗模式的血糖达标情况^[9]。EDGE研究于2008年启动，纳入全球27个国家2957家中心45 868例T2DM患者，探讨口服单药基础上联合维格列汀或其他口服降糖药二联治疗的疗效和安全性^[10]。两项研究均根据医生临床诊治，自行选择诊疗方案。随访12个月之后，收集患者数据进行分析，将患者分为包含维格列汀的二联治疗组（EDGE研究中部分患者接受宜合瑞^®治疗）、除维格列汀以外的其他口服降糖药二联治疗组。主要终点是观察随访12个月后的治疗成功率（图2）。

图2. China PDS和EDGE研究设计

本次汇总分析基于上述两项研究进行数据挖掘，研究目的是评估真实临床实践中，老年T2DM患者接受二甲双胍联合维格列汀治疗（部分患者接受宜合瑞^®治疗）与除维格列汀以外其他口服降糖药二联治疗的有效性和安全性。入选China PDS和EDGE研究中接受口服降糖药单药治疗血糖控制不佳且准备接受第2种口服降糖药治疗的年龄≥60岁的T2DM患者。主要结局是研究结束时（12个月）治疗成功的患者比例，定义为HbA_1c<7%且无任何耐受性事件（包括低血糖和由于胃肠道事件而中断治疗）。次要结局包括疗效评估、耐受性安全性评估以及亚组分析。

经过筛选与倾向评分匹配（PSM），两组各纳入3770例T2DM患者进行统计学分析（图3）。

图3. 汇总分析研究流程

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研究结果

1）

二甲双胍联合维格列汀的治疗成功率、降糖疗效均更优

在主要结局方面，二甲双胍联合维格列汀组的治疗成功率显著高于其他口服降糖药二联治疗组（52.4% vs. 46.2%；OR=1.34；95%CI：1.21~1.47；P<0.001；图4）。

图4. 二甲双胍联合维格列汀的治疗成功率显著高于其他口服降糖药二联治疗

在次要疗效结局方面，治疗12个月之后，二甲双胍联合维格列汀组的降糖疗效显著优于其他口服降糖药二联治疗组，HbA_1c<7%的患者比例更高（52.5% vs. 46.7%；OR=1.31；95%CI：1.19~1.44；P<0.0001），HbA_1c自基线的降幅更大（-0.93% vs. -0.80%；P<0.001; 图5）。

图5. 二甲双胍联合维格列汀的降糖疗效显著优于其他口服降糖药二联治疗

2）

二甲双胍联合维格列汀的低血糖发生率更低，耐受性和安全性良好

在安全性结局方面，二甲双胍联合维格列汀组的低血糖发生率显著低于其他口服降糖药二联治疗组（0.1% vs. 1.1%；RR=0.0；95%CI：0.0~0.2），两组因胃肠道事件而中断治疗的发生率、任何不良事件和严重不良事件的发生率均无显著差异（图6）。而且，特别关注的不良事件如胰腺炎、心衰、肝功能异常、肾及泌尿系统功能紊乱、感染也无显著组间差异。

图6. 二甲双胍联合维格列汀的低血糖发生风险更低，耐受性和安全性良好

3）

不同亚组分析中，二甲双胍联合维格列汀的治疗成功率均更高

无论基线BMI分组（<24、24~<28、≥28 kg/m²）还是年龄分组（60~<75岁、≥75岁），二甲双胍联合维格列汀组的治疗成功率均更高（均P<0.05；图7）；在基线HbA_1c≤8%和8%~9%亚组中，二甲双胍联合维格列汀组的治疗成功率高于其他口服降糖药二联治疗组（图8）。

图7. 不同基线BMI和年龄亚组中，二甲双胍联合维格列汀的治疗成功率均更高

图8. 在基线HbA_1c≤8%和8%~9%亚组中，二甲双胍联合维格列汀的治疗成功率更高

总 结

这项针对老年T2DM人群真实世界研究数据的汇总分析显示，与不包含维格列汀的其他口服降糖药二联治疗相比，二甲双胍联合维格列汀治疗方案的降糖疗效更优，低血糖发生率更低，安全性良好。而且，亚组分析显示，不同BMI、年龄、HbA_1c（≤8%和8%~9%）亚组中，二甲双胍联合维格列汀组治疗成功率均更高。因此，在真实临床实践中，二甲双胍联合维格列汀是老年T2DM患者的一种有效且安全的治疗方案。

参考文献

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1. 中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公报. http://www.stats.gov.cn/tjsj/zxfb/202002/t20200228_1728913.html

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 9th Edition.

3. Li Y, et al. BMJ. 2020; 369: m997.

4. Schernthaner G, et al. Diabetologia. 2018; 61(7): 1503-1516.

5. Lipska KJ, et al. Diabetes Care. 2017; 40(4): 468-475.

6. Hyland KA, et al. Endocr Pract. 2016; 22(8): 920-934.

7. Strain WD, et al. Lancet. 2013; 382(9890): 409-416.

8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11(2): 157-166.

9. Zang L, et al. Diabetes Ther. 2019; 10(4): 1391-1405.

10. Mathieu C, et al. Int J Clin Pract. 2013; 67(10): 947-956.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）