作者：吴家睿
中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所
编辑：刘健
美国国会在2016年12月7日通过了《21世纪治疗法案》，并于25日在其官方网站上公布[1]。该法案的颁布对美国乃至世界的生物医药和健康医学领域的发展将产生深远的影响。该法案的一个主要目标是，加快药品和医疗器械的审批。为了实现“提速”目标，该法案专门制定了第3022条款，即在美国食品药品监督管理局的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》的第5章中增加一条修正条款：“利用真实世界证据”[1]。
1什么是“真实世界证据”
“真实世界证据”（real world evidence,RWE）目前还没有公认的定义。在《21世纪治疗法案》中，“真实世界证据”被明确定义为：“从随机对照试验（randomized clinical trials,RCT）以外的其他来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据。”[1]美国FDA专家随后在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇题为“真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？”的文章，对“真实世界证据”的数据来源给出了具体的说明，“它是指来自典型临床试验以外的其他类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的登记单，以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据”[2]。在英国医学科学院与英国医药产业界协会2016年联合发布的会议报告《真实世界证据》中，欧洲研究人员也给出了与美国人非常一致的观点：“真实世界证据被定义为来自于传统随机对照试验以外与临床相关的数据。这种证据的来源丰富多样，如初级和次级保健数据、日常管理数据、患者登记单和社交媒体。”[3]
从上述内容来看，很容易将“真实世界证据”简单地理解为在没有随机化设计（randomization）以及试验干预（intervention）的条件下获得的研究证据。传统临床试验的核心是随机化对照试验设计，即将受试个体进行试验组和对照组的随机分配，以避免个体差异对试验的影响；然后对受试样本进行特定的试验干预以获取临床试验证据。但是，这种对“真实世界证据”的理解是不准确的。美国FDA专家认为，“真实世界证据”与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场境不一样：前者源于实际医疗场地或家庭、社区等真实场境，而后者则来自严格受控的科研场境[2]。为了避免对这个新概念的误读，美国FDA专家特别强调，“二者间的区别不应该建立在是否存在有计划地干预试验以及是否采用了随机化试验设计这两种情况之上”[2]，也就是说，“真实世界证据”仍然可以涉及到干预试验和随机化试验设计。
那么究竟“真实世界证据”与传统的临床试验证据的区别是什么？为了找到二者的关键区别，我们需要讨论一下获取“真实世界证据”的主要途径“真实世界研究”（real world study,RWS）。虽然“真实世界证据”是一个刚刚提出的新概念，但“真实世界研究”很早就已经出现并被广泛应用于医疗领域。一种常见的观点是，“真实世界研究”是一种试验者没有对试验对象进行主动干预的观察性研究（observational study），“虽然真实世界研究有多种多样的形式，但真实世界研究必须有一个共同的特点，即非干预性”[4]。按照这种“非干预性”观点，在“真实世界研究”中，试验样本和试验条件都不应该是人为选择和设定的。但是，对此也存在不同的看法，如美国FDA专家就认为，干预性试验也可以用于“真实世界研究”，“在传统的临床试验中，随机化设计被作为基本工具，用来平衡不同试验组之间潜在的风险，以降低试验偏倚；这种工具在真实世界研究中同样有用、同样重要”[2]。美国FDA专家专门用两个案例来说明他们的观点：1954年美国病毒学家索尔克（J. Salk）主持实施的临床研究“索尔克脊髓灰质炎疫苗试验”（Salk field trial of the polio vaccine），以及2015年由“全国基于患者的临床试验研究网络”（national patient-centered clinical research network）主导的“阿司匹林心血管获益研究”（aspirin dosing: a patient-centric trial assessing the benefits and long-term effectiveness）,都属于采用随机化设计进行干预性试验的“真实世界研究”[2]。
不可否认，“真实世界研究”中有一大类型是属于观察性研究，例如，新药上市以后考察其治疗效果和安全性的Ⅳ期临床试验，或者针对人群的前瞻性调查研究等。观察性研究通常不对受试人群进行人为的试验干预，只是对在真实的临床实践中获得的结果做描述性分析，而不像临床试验那样对试验结果进行假设检验。“中国心血管代谢病系列研究”（China cardiometabolic registries，CCMR）就是这样一个具有代表性的观察性研究。CCMR在2010年启动了中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素（血压、血脂、血糖，英文简称“3B”）的全国性观察性研究项目，计划从华北、华南、华东、华西、华中和东北6个区的100家医院（包括三甲医院、二级医院和社区医院）中招募大约25000名2型糖尿病患者，旨在提供国内2型糖尿病患者的治疗现状、心血管疾病的风险因素、并发症的分布等临床实时、实效数据[5]。笔者注意到，尽管3B研究不采用随机性设计，但项目设计者还是考虑了样本的随机性问题，要求医院在招募时必须连续筛选到门诊就诊的患者，直至完成预定筛选的患者数量。这一策略一定程度上增加了在非随机条件下采样的随机性，减少了偏倚[5]。需要强调的是，在“真实世界研究”中，干预性研究和观察性研究有时可以共存于同一个试验。例如，在“真实世界研究”案例“索尔克脊髓灰质炎疫苗试验”中，75万儿童被随机地分为疫苗试验组和安慰剂对照组，此外还另有100万接受了疫苗试验的儿童作为非随机的“观察组”[6]。
综上所述，我们可以这样理解：“真实世界研究”不能简单地视为仅仅只有非干预性研究一种类型，而是涉及到干预性研究和观察性研究两种类型；多数情况下是观察性研究，但在某些情况下是干预性研究；有时甚至是干预性和观察性研究同时存在于一个试验中。反之，经典临床试验只有单一的基于随机对照设计的干预性研究，见图1。
图一 真实世界证据与临床试验证据的比较
研究者通过“真实世界研究”获取的数据被称为“真实世界数据”（real world data,RWD）。显然，“真实世界数据”不同于临床试验数据。按照美国FDA的定义：“真实世界数据是指从传统临床试验以外其他来源获取的数据。这些来源包括，大规模简单临床试验、实际医疗中的临床试验、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告、电子健康档案……”[7]可以看到，这些“真实世界数据”的来源与“真实世界证据”的来源是完全一致的。但是，不能把真实世界数据直接等同于“真实世界证据”。这二者间的关系，美国FDA也界定得很清楚：“真实世界证据是通过汇集和分析真实世界数据内容而得到的”[7]。也就是说，首先是通过“真实世界研究”以获得“真实世界数据”，然后再通过对“真实世界数据”的分析来提炼出真实世界证据，见图1。
“真实世界证据”并非要去取代传统的临床试验证据在药物评审中的地位，而是提供一种新的补充证据。过去，传统临床试验和相关的试验证据被用于新药的研发和评审，“真实世界研究”则用于新药上市以后的有效性和安全性研究。而在《21世纪治疗法案》中，明确规定了“真实世界证据”在药物评审中的两个用途：（1）用来支持已获批的药物进行扩大其适应症的批准；（2）用来支持或满足已获批的临床试验的相关需求[1]。这条规定意味着美国FDA首次明确认可“真实世界证据”在药物评审中的作用。FDA在审批医疗器械方面也专门拟定了一个利用“真实世界证据”的指南，并明确规定：“如果从真实世界数据所包含的临床数据中产生的高质量真实世界证据，能够提供或支持对产品全生命周期进行管理所需要的信息分析，美国FDA将考虑采纳真实世界证据来支持医疗器械的审批决策。”[7]显然，这些规定并没有要把“真实世界证据”定为评估药物和医疗器械的单一标准的意思，而是视之为临床试验证据之外的补充证据。为了避免误读，美国FDA还特别说明，“该指南不能被解释为FDA改变了用来审批决策的证据标准”[7]。
传统临床试验通常是一种在可控环境下测量药物有效性和安全性的验证性研究（explanatory trials）,而“真实世界研究”则是一种在日常的临床实践场景下评价药物效益的实用性研究（pragmatic trials）。前者的主要优点是：整个试验在严格控制的条件下进行，从而显著降低了试验结果的偏倚，其试验结果在其规定范围内较为可信（high internal validity）；而缺点则是：试验样本量偏小，试验环境通常与日常的临床环境相差较大，且需要花费大量经费专门用于试验。后者的主要优点是：试验样本量大，试验条件和环境源于日常的临床实践，其试验结果适用性较广（high external validity），专门用于试验的费用不高；而缺点则是：试验条件不严格，试验设计比较简单，试验结果容易产生偏倚，可以说，从这两种类型的研究中获得的结果都将在未来的健康医疗领域发挥重要的、不可相互替代的作用，见图1。
“真实世界证据”概念的提出揭示了这样一个问题：在临床实践中产生的大量信息过去常常被人们忽略或轻视。因此，人们今后必须重视从临床实践中获取信息、利用信息。正如美国FDA所强调的那样，“我们鼓励医药器械的研究者、制造商、医生、医院和其他利益相关者用超过目前的常规做法，从日常的临床实践中获取更多的信息”[7]。
2“真实世界证据”与精确医疗
“真实世界研究”模式在几十年前就已经出现，但为什么今天人们突然开始强调起“真实世界证据”？这是因为今天的世界已经进入了一个全新的健康医学时代，正在迈向精确医疗（precision medicine）时代。我们可以从生物医学大数据、系统生物学和个体化医学等三个方面来看“真实世界证据”是如何参与到精确医疗的发展进程。
可以看到，“真实世界证据”的关键特征是充分利用健康医学大数据，包括电子健康档案、医疗保险信息、药品与疾病的登记单、个人保健活动信息、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告，乃至社交媒体。这种大数据的特征是早期的“真实世界研究”不具有的。美国一家健康政策研究所在其关于“真实世界证据”的报告中用这样一句话作为开始：“从众多患者数据来源汇聚产生的真实世界证据将推动一个医疗保健改革的新时代到来”[8]。
“真实世界证据”的这个特征与当前倡导的精确医疗非常吻合。美国政府不久前启动的“精确医学先导专项”（precision medicine initiative,PMI）的主要任务就是，采集100万美国志愿者的生物医学大数据，包括电子健康档案、健康保险信息、健康问卷调查表、可穿戴设备健康信息采集和生物学数据5大类型（详细的数据采样内容见参考文献9的表格5.1）[9]。二者目前的主要差别是，只有PMI重视对个体生物学数据的提取，包括基因组、蛋白质组、代谢组等各种生物分子组学数据，以及肠道菌群等表型数据。笔者相信，随着组学技术的普及和检测费用的降低，生物学数据很快将成为患者乃至正常人基本健康信息的一个重要组成部分，自然也将会成为“真实世界证据”不可忽略的数据来源。
需要注意的是，“真实世界证据不仅仅是大数据，而且是多种数据来源的整合”[8]。上文也介绍过美国FDA对“真实世界证据”和数据之间的区分，即“真实世界证据”是通过汇集和分析“真实世界数据”而获得的[7]。“真实世界证据”的这种数据整合特征也正是精确医疗所倡导的。精确医疗的核心任务就是，“要建立这样一种医学模式：将个体的临床信息和分子特征用来构建一个巨大的‘疾病知识网络’，并通过这种知识网络来支持精确诊断和个体化治疗”[10]。也就是说，精确医疗建立在对个体的基因组和蛋白质组等各种分子数据与临床信息、社会行为和环境等不同维度的数据的整合之上。
“真实世界证据”的多种数据整合特征正体现了生命科学领域新兴交叉学科“系统生物学”（systems biology）的基本理念：生物体是一个复杂系统，并且与环境有着复杂的相互作用，不能只考虑一个局部，一类分子，甚至不能仅考虑一个层次，需要从多层次和多因素相互作用的全局性角度，才能够完整地认识和揭示生命的复杂生理和病理活动[11]。真实的临床实践是处于难以控制的多因素相互作用的复杂世界，而传统临床试验则是在严格受控的单纯研究场境下进行。由于临床试验的任务就是要将与试验无关的变量进行排除，从而能够通过预先设定的一个主要评价指标来验证药物的疗效，因此这类试验很少获得关于伴随疾病或伴随治疗的相关信息。“真实世界证据”突破了临床试验的简单化局限，为从复杂系统的角度研究患者和药物提供了全新的研究手段。
作为药物研发“金标准”的随机对照试验，目的之一就是通过一系列入选与排除标准选取高度均一化（homogeneous）的受试人群。虽然这种人为选择策略能够获得在特定条件下可靠的药效评价，并为循证医学提供坚实的科学证据，但这种试验脱离了真实的临床治疗场境，致使许多药物上市以后在临床实践中并没有预期的那么好。在真实的临床实践场景中，患者群体即使是属于同一个病种，个体与个体之间实际上也有着很大的差异，这使得治疗效果往往因人而异。显然，这种患者群体的高度异质性（heterogeneous）造成了治疗的模糊性和随机性。据2015年的一个统计，排在美国药物销售收入前十名药物的有效率，好的药是4个人中1个有效，差的则是25个人中1个有效[12]。正是这种医疗领域广泛存在的非精确性，导致了当前以个体化治疗和保健为目标的精确医疗的兴起。
“真实世界证据”源于丰富多样的现实临床实践，没有刻意地挑选受试者和进行过多的人为干预。因此，这种类型的数据能够反映具有广泛异质性患者群体的真实治疗情况，有助于发现对药物响应好和安全性高的患者，从而能够用于指导个体化治疗。从这一点就可以明白，为什么要用“真实世界证据”来评估药物的治疗有效性和安全性；并且现在把这类证据定为评审药物扩大适应症和医疗器械的补充证据[1，3]。美国FDA专家认为，“真实世界证据”在一定条件下可以用于推进精确医疗的进程，“在这种情况下，真实世界证据将成为加快利用那些用来确认药效和价值的数据的关键因子；因为这类药品要在药效还存在很大不确定性的情况下获得必要的批准”[2]。
从“真实世界证据”引出了一个个体化医学的重要特征：个体的真实性或者自然状态。也就是说，当我们在考虑一个个体时，不仅要考虑如何完整地收集这个特定个体自身的有关数据，而且要让该个体始终处于非人为干预的真实环境，从而保证收集到的数据能够反映出个体的真实状态。目前流行的精确医学对这个特征并没有涉及或没有重视。显然，如果把“真实世界证据”的理念引入到精确医学的实践中，精确医学的个体化内容将更为全面，个体化医学的水平将得到明显的提高。
3结语
“真实世界证据”作为一个刚刚提出的新概念，还存在一些有争议的内容，其相关的技术方法也还需要完善，目前也只是作为药品和医疗器械的审批决策的补充证据。但是，“真实世界证据”对未来健康医疗的推动作用不可低估。笔者认为，“真实世界证据”将在新药的研发模式和审批制度的改变上发挥出越来越大的作用。《21世纪治疗法案》虽然在第3022条款中专门规定了“真实世界证据”的两个具体用途，但又特别写了这样一段文字，“在本条款中没有任何内容限制该部门负责人（the secretary）将真实世界证据用于该条款没有涉及的其他目的”[1]。这句话意味着，“真实世界证据”拥有着尚未开发的巨大潜力，我们需要花大力气去深入了解并且给予充分的开发。
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参考文献：
[1]U.S.House Energy and Commerce Committee.Text of ouse amendment to the senate amendment to H.R.34,Tsunami Warning,Education and Research Act of 2015[EB/OL].(2016-12-25)[2017-03-21].http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf.
[2]SHERMAN R E,ANDERSON S A,DAL PAN G J,et al.Real-world evidence：what is it and what can it tell us?[J].N Engl J Med,2016,375(23):2293-2297.
[3]Academy of Medical Sciences and Association of the British Pharmaceutical Industry.Real world evidence[EB/OL].(2016)[2017-03-21].http://www.acmedsci.ac.uk/policy/policy-projects/real-world-data/.
[4]李宾.真实世界研究的特点[N].医药经济报,2016-07-29(A4).
[5]佚名.中国糖尿病人患心血管病风险高将开展大型研究[EB/OL].(2016-10-05) [2017-03-21].http://www.xue163.com/news/809/8099489.html.
[6]MELDRUM M.“A calculated risk”:the Salk polio vaccine field trials of 1954[J].BMJ，1998,317(7167):1233-1236.
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[8]Network for Excellence in Health Innovation.Real World Evidence:A New Era for Health Care Innovation[EB/OL].(2015) [2017-03-21].http://www.nehi.net/writable/publication_files/file/rwe_issue_brief_final.pdf.
[9]Precision Medicine Initiative (PMI) Working Group.The Precision Medicine Initiative Cohort Program:Building A Research Foundation for 21st Century Medicine[EB/OL].（2015-09-17）[2016-06-20].https://www.nih.gov/sites/default/files/research-training/initiatives/pmi/pmi-working-group-report-20150917-2.pdf.
[10]U.S.National Research Council.Toward Precision Medicine:Building A Knowledge Network for Biomedical Research and A New Taxonomy of Disease[EB/OL].(2011) [2016-06-20].http://www.nap.edu/catalog/13284/.
[11]吴家睿.精确医学的主要特征[J].医学与哲学，2016，37(8A):1-7.
[12]SCHORK N J.Personalized medicine:Time for one-person trials [J].Nature,2015,520(7549):609-611.
原文题目：迈向精确医疗的重要举措：真实世界证据，载于《医学与哲学》2017年第38卷第5A期（总第572期），1页-4页。
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