一文速览柳叶刀重磅文献——

年轻人抑郁症的最新进展

随着社会竞争日益激烈，生活压力越来越大，许多人患上抑郁症。据调查显示，在过去的十年中，年轻人（10-24岁）中的抑郁症发病率急剧上升，引起广泛关注。¹

01

抑郁症严重损伤年轻人的社会功能，治疗应达到恢复社会功能的更高目标

近期，顶级期刊《柳叶刀》（THE LANCET）发布了一篇关于年轻人抑郁症的重量级文献。¹该文献纳入2011年1月1日至2021年8月13日发表的多篇荟萃分析与系统评价，从流行病学、结局、病理生理学、风险因素以及预防治疗等方面详细介绍了目前年轻人抑郁症的最新进展。

该文献纳入的英国儿童和青少年心理健康调查数据显示，5-15岁的儿童、青少年抑郁症和情绪障碍患病率从2004年的3.9%上升到2017年的5.8%。2019年发布的美国年度跨部门药物使用与健康全国调查报告称，2011年至2016年间，12-17岁人群中抑郁症的年患病率从8.3%上升至12.9%。表明年轻人中抑郁症和情绪障碍的患病率呈上升趋势。另外，年轻抑郁症患者的神经影像学研究发现，在病理生理方面，奖赏反应障碍是年轻人患抑郁症的重要神经机制之一。奖赏反应障碍指对奖励刺激的迟钝反应，预示着抑郁症的发生并与快感缺失、抑郁症严重程度有关。具体来说，年轻抑郁症患者的奖赏通路连通性减少，患者在受到奖励时腹侧纹状体活动减少、前额叶皮层反应减弱，从而出现快感缺失症状。一项研究显示，50%-80%抑郁症患者存在快感缺失，²快感缺失在抑郁症患者中的普遍存在。

英美两国年轻人群情绪障碍以及抑郁症的患病率

（图A：英国5-15岁人群；图B：美国12-17岁人群）

研究者还指出，抑郁症给年轻人带来诸多危害。首先，年轻患者的抑郁症复发风险较高，大约50%的年轻人会再次发作；其次，患其他疾病（焦虑障碍、双相情感障碍、心血管疾病等）的风险也增加。除了不良的身体健康后果外，抑郁症还对年轻人的社会功能有广泛的负面影响。抑郁症会增加年轻人的饮酒、吸食尼古丁等高危行为；与没有抑郁症的年轻人相比，年轻抑郁症患者的受教育程度更低，失业率更高；抑郁症还会使年轻人陷入人际关系困境，包括婚姻困难、孤独感增加等。

因此，抑郁症不仅给年轻患者带来身体上的痛苦，还严重损害了年轻患者的社会功能和生活质量。而年轻时期正是一个人的黄金时期，相比其他生命阶段，更需要正常的工作、生活和人际关系。因此，年轻抑郁症患者的治疗目标不应该只停留在控制抑郁症状，获得临床治愈这个层面。更应该聚焦于提高生存质量，恢复社会功能，达到稳定和真正意义痊愈这个更高的治疗目标。此外，快感缺失症状也应重视，DSM-5将快感缺失和心境低落均视为抑郁症的重要症状，而且是伴有忧郁特征抑郁症患者的核心特征。快感缺乏的改善在减轻抑郁症状严重程度和改善社会功能之间起中介效应，抑郁症快感缺失改善和患者社会功能恢复紧密关联。

02

阿戈美拉汀具备全新双通道药理机制，有效改善包括快感缺失在内的抑郁症核心症状，同时可提高社会机能，改善生活质量

目前临床中使用的大部分抗抑郁药物作用机制是以调节单胺类递质系统为基础，主要通过增加5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）、多巴胺（DA）等递质水平来缓解情绪低落症状。但5-HT传递增加时，会对奖赏通路中腹侧被盖区（VTA）的DA神经元活动产生抑制作用，导致奖赏通路功能障碍，难以改善快感缺失症状。

阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药物，其作用机制突破了传统单胺类递质系统，在快感缺失治疗中有独特机制优势。阿戈美拉汀可拮抗5-HT_2C受体，从而阻断脑干氨基丁酸中间神经元上的5-HT_2C受体，可解除对前额叶皮层下游DA和NE抑制，使其释放水平增加；并激活褪黑素受体（MT） 1和MT2，与5-HT_2C拮抗作用相结合时会使前额叶皮层释放DA和NE的作用进一步增强，并促进有助于恢复生物节律。

一项纳入30例年轻抑郁症患者的开放标签研究，患者服用阿戈美拉汀+接受关于睡眠和昼夜节律的心理教育课程，疗程为8周，使用抑郁症症状快速自评量表（QIDS）评估抑郁症状。结果显示：阿戈美拉汀治疗后，QIDS评分显著降低（P＜0.001），抑郁严重程度从中度改善到轻度；褪黑激素发作（DLMO）时间提前3.6小时（P＜0.001）；入睡时间提前28分钟（P=0.047），总睡眠时间增加了24分钟（P＜0.018）。研究表明阿戈美拉汀可显著缓解年轻人的抑郁症状并改善其睡眠。

干预后，QIDS评分和DLMO时间的变化

注：抑郁症症状快速自评量表（QIDS），评分越低，抑郁严重程度越轻。

一项纳入60例抑郁症患者的开放标签、平行组试点研究，患者随机分配接受阿戈美拉汀（n=30）或文法拉辛（n=30）治疗，疗程为8周，使用斯奈思-汉密尔顿快感量表评定量表（SHAPS）评定对快感缺失症状的疗效。结果显示：治疗后，与接受文拉法辛治疗的患者相比，接受阿戈美拉汀治疗的患者SHAPS评分显著降低。研究表明阿戈美拉汀对快感缺失的改善优于文拉法辛。

不同随访时间点的SHAPS评分

注：斯奈思-汉密尔顿快感量表评定量表（SHAPS）：评分越低，快感缺失疗效越好。

一项纳入8453例抑郁症患者的前瞻性、观察性、国际多中心队列研究。患者服用阿戈美拉汀治疗，在药物治疗的第26周对患者进行随访，使用Sheehan残疾量表（SDS）评估一般功能与生活质量。结果显示：阿戈美拉汀治疗后，患者的工作/日常活动、社交活动、家庭生活均得到改善（SDS分值均下降），劳动损失天数和生产效率低下天数均减少（分别减少1.7±2.8天和2.6±2.8天）。研究表明阿戈美拉汀可有效恢复抑郁症患者社会功能，提高生活质量。

治疗后的SDS评分

注：Sheehan残疾量表（SDS），评估一般功能与生活质量，得分越低，功能受损程度越轻。

近年来，抑郁症在年轻群体中的发病率急剧上升。奖赏反应障碍是年轻人抑郁症发病的重要神经机制，常常导致患者出现快感缺失症状。研究显示，50%-80%抑郁症患者存在快感缺失，快感缺失症状普遍存在。抑郁症不仅增加年轻人的复发风险还还严重损害年轻人的社会功能和生活质量。而年轻时期是人一生中的关键时期，更需要正常的生活、工作。因此，年轻人的治疗应达到提高生存质量，恢复社会功能，达到稳定和真正意义痊愈这个更高的治疗目标。目前常用的SSRI/SNRI类药物主要通过抑制5-HT的再摄取来发挥抗抑郁疗效，很难改善快感缺失。阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，具备全新双通道药理机制，有效改善包括快感缺失在内的抑郁症核心症状，同时可提高社会机能，改善生活质量。 

 THE   END 

参考文献

1.Thapar A, et al. Lancet. 2022 Aug 20;400(10352):617-631. 

2.孔淑琪, 等. 临床精神医学杂志,2022,32(01):72-74.

3.Robillard R, et al. Front Psychiatry. 2018 Dec 11;9:624.

4.Giovanni Martinotti, et al. J Clin Psychopharmacol. 2012 Aug;32(4):487-91.

5.Gorwood P, et al. Hum Psychopharmacol. 2021 Jan;36(1)1-11.

安全信息

阿戈美拉汀概述

阿戈美拉汀于2009年2月在欧洲注册，自2011年4月以来在中国用于治疗成人抑郁症。

阿戈美拉汀和肝毒性风险

阿戈美拉汀的上市后肝损伤报告，包括肝功能衰竭（少数几例存在肝脏风险因素的患者报告了死亡或肝移植）、肝酶高于正常上限值的10倍、肝炎和黄疸。多见于治疗开始的起初的几个月。肝损害的多为肝细胞性的，而在停用阿戈美拉汀后，这些患者的血清转氨酶水平通常会恢复正常。

肝功能监测建议

如果发生以下情况，请勿使用阿戈美拉汀：乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者或转氨酶升高超过正常上限者。

开始治疗前

◎ 对有肝损伤危险因素的患者，应在仔细权衡获益和风险后处方阿戈美拉汀：肥胖／超重，非酒精性脂肪肝，糖尿病，酒精使用障碍／或大量酒精摄入，正接受可能引起肝损害的药物。

◎ 检查患者的肝功能检测值，开始治疗前，应对所有患者进行基线肝功能检查：ALT和／或AST基线值超过正常上限的患者不应该开始阿戈美拉汀治疗。

为您的患者处方肝功能检查（ALT/AST）：增加剂量时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查；对于血清转氨酶升高的患者，应在48小时内重复检查其肝功能。

治疗期间：如果出现下述情况，应立即停用阿戈美拉汀：

◎ 出现任何提示有潜在肝损伤的症状或体征的患者（如尿色深、大便颜色浅、皮肤／巩膜黄染、右上腹部疼痛、新出现的持续无法解释的疲乏）

◎ 血清转氨酶升高超过正常上限值。

停用阿戈美拉汀后应重复进行肝功能检查直至血清转氨酶水平恢复正常。

告知您的患者：肝功能检查的重要性以及，警惕肝损伤的体征和症状。

提醒：如出现以下情况该怎么办：

◎ ALT和／或AST升高>正常上限值→立即停止治疗，重复血液检查直至正常

◎ 肝损伤的体征和症状*→立即停止治疗，重复血液检查直至正常

*尿色深、大便颜色浅、皮肤／巩膜黄染、右上腹部疼痛、新出现的持续无法解释的疲乏

与CYP1A2强效抑制剂的相互作用

禁止阿戈美拉汀与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星）同时使用。

阿戈美拉汀主要经细胞色素P450 1A2 （CYP1A2）（90%）和CYP2C9/19（10%）代谢。与这些酶有相互作用的药品可能会降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。氟伏沙明是强效CYP1A2抑制剂和中度CYP2C9抑制剂，可显著抑制阿戈美拉汀的代谢，导致阿戈美拉汀暴露增加。

体内研究，阿戈美拉汀对CYP450同工酶没有诱导作用。阿戈美拉汀对CYP1A2酶（体内）和其他CYP450（体外）没有抑制作用。因此，阿戈美拉汀不会改变经CYP450代谢的药物的暴露量。

简明处方信息

【药品名称】通用名称：阿戈美拉汀片。商品名称：维度新^®(Valdoxan^®)。【适应症】治疗成人抑郁症。本品适用于成人。

【规格】25mg

【用法用量】推荐剂量为25 mg，每日一次，睡前口服。如果治疗两周后症状没有改善，可增加剂量至50mg每日一次，即每次两片，睡前服用。增加剂量前需权衡这可能会导致转氨酶升高的风险增大。应结合个体化的患者获益/风险以决定是否增加剂量到50mg，并严格监测肝功能。所有患者均应在起始治疗前检查肝功能，转氨酶水平升高超过正常上限的患者不应开始治疗（参见【禁忌】和【注意事项】）。治疗期间应定期监测转氨酶水平，并在治疗3周、6周（急性期治疗结束时）、12周和24周（维持治疗结束时）定期复查。此后可根据临床需要进行检查（参见【注意事项】）。当剂量增加时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查。抑郁症患者应给予足够的治疗周期（至少6个月), 详见说明书。

【禁忌】对活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者或转氨酶升高超过正常上限者禁用（参见【用法用量】和【注意事项】）。禁止与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明，环丙沙星）合用（参见【药物相互作用】）。

【注意事项】在上市后使用中报道了肝损伤病例，包括肝功能衰竭(少数几例存在肝脏危险因素的患者报告了死亡或肝移植)、肝酶高于正常上限值的10倍、肝炎和黄疸。肝功能的检测：开始治疗前以及整个治疗期间，应谨慎密切监测所有患者，尤其在具有肝损伤危险因素或联合其他可能引起肝损害的药物使用时。起始治疗前，有肝损伤危险因素的患者，如肥胖/超重、非酒精性脂肪肝，糖尿病患者，酒精使用障碍和/或大量酒精摄入的患者或正接受可能引起肝损害药物的患者，应在仔细权衡风险获益后处方维度新。应对所有患者进行基线肝功能检查。ALT和/或AST基线值超过正常上限的患者不应开始维度新治疗。肝功能检查频率：起始治疗前，随后约3周、6周、12周和24周及临床需要时。增加剂量时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查。对于血清转氨酶升高的患者，应在48小时内重复检查其肝功能。治疗期间，如果出现下述情况时应立即停用维度新：出现任何提示有潜在肝损伤的症状或体征的患者（如尿色深，大便颜色浅，皮肤/巩膜黄染、右上腹痛以及新近出现的持续无法解释的疲乏）。血清转氨酶升高超过正常上限值。停用维度新后应重复进行肝功能检查直至血清转氨酶水平恢复正常。不推荐本品用于18岁以下抑郁症患者的治疗。≥75岁患者不应使用。不应用于治疗伴有痴呆的老年抑郁症患者。应慎用于有双相情感障碍、躁狂或轻躁狂发作史的患者。患者出现了躁狂症状时，应停止使用本品。治疗过程中，特别是在治疗早期及改变剂量后应对患者进行严密观察，尤其是自杀风险高的患者。与中度CYP1A2抑制剂（如普萘洛尔、依诺沙星）联用时会增加本品的暴露量，需谨慎。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。应注意对驾驶和操作机械能力的可能影响。详见说明书。

【药物相互作用】禁忌: 强效CYP1A2抑制剂。不推荐：酒精；中度CYP1A2抑制剂。

【妊娠和哺乳期用药】本品在妊娠妇女中的使用，尚无临床数据或数据有限，妊娠期应避免使用本品。尚不清楚阿戈美拉汀/代谢产物是否分泌入人类乳汁中，不能排除对新生儿/婴儿的风险，必须考虑哺乳带给婴儿的获益和治疗带给女性患者的获益后，再决定究竟是停止哺乳还是中止/放弃本品治疗。

【不良反应】：非常常见（≥1/10）不良反应：头痛。常见（≥1/100 至<1/10）不良反应：焦虑，异常做梦，头晕，嗜睡，失眠，恶心，腹泻，腹痛，便秘，呕吐，丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶升高，背痛，疲劳，体重增加。不常见：自杀念头或自杀行为，激越及相关症状，攻击，梦魇，躁狂/轻躁狂，意识模糊状态，偏头痛，感觉异常，不宁腿综合征，视物模糊，耳鸣，γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，多汗，湿疹，瘙痒，荨麻疹，肌痛，体重下降。罕见：幻觉，静坐不能，肝炎，碱性磷酸酶升高，肝衰竭，黄疸，红斑性发疹，面部水肿和血管性水肿，尿潴留。

【药理毒理】阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂（MT1和MT2受体）和5-HT2C受体拮抗剂。动物研究结果显示阿戈美拉汀能校正昼夜节律紊乱动物模型的昼夜节律，使节律得以重建。阿戈美拉汀能特异性地增加前额皮质去甲肾上腺素和多巴胺的释放，而对细胞外五羟色胺水平没有影响。

【批准文号】进口药品注册证号：国药准字HJ20150581；国药准字HJ20150582 (7片/盒，14片/盒；28片/盒，56片/盒)；

【药品上市许可持有人】Les Laboratoires Servier 【生产企业】Les Laboratoires Servier Industrie，生产地址：905, route de Saran, 45520 Gidy-France

在处方前，请仔细参阅中国批准的产品说明书。

该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用

4M编号：MAT-CN-2222379

有效期：2024年9月