2型哮喘的核心步骤 | 看黄克武教授详解FeNO、IgE升高与EOS激活

FeNO与IgE升高、嗜酸性粒细胞激活是2型炎症通路的核心环节，导致2型哮喘的发生与发展。

支气管哮喘是一种异质性疾病，根据患者不同临床特征、触发因素、气道炎症、生理及病理特征等差异存在多种表型。其中根据是否存在炎症，可将哮喘分为：2型哮喘和非2型哮喘。研究显示，目前已发现50%-70%的哮喘患者与2型炎症有关，且大多属于未控哮喘^[1]。

2型哮喘以2型细胞因子（IL-4和IL-13等）和2型炎症生物标志物[如血液和痰液嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总免疫球蛋白E（IgE）或特异性IgE]升高为特征。了解其内在的发生机制对研究哮喘的疾病进展及制定合理的管理方案具有重要意义。

2型炎症通路启动源头——2型细胞因子

2型炎症是由2型细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）介导的一类炎症反应，而2型细胞因子主要由2型辅助T细胞（Th2细胞）、2型固有淋巴样细胞（ILC2）以及肥大细胞产生^[2-3]。

在外界过敏原、病原微生物等刺激下，上皮细胞能够合成和分泌IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等警报蛋白。它们均可通过不同的信号通路诱导2型细胞因子的产生。

如IL-33可以通过激活NR-kB和MAP激酶信号通路促进2型细胞因子的产生；此外，IL-25与IL-17受体结合，激活NF-kB、STAT6、GATA3等通路诱导记忆Th2细胞极化促进2型细胞因子产生。因此，在警报蛋白（IL-33、IL-25和TSLP）的介导下，2型炎症细胞因子表达可增加参与2型炎症的发生（图1）^[2,4]。

图1 2型炎症因子产生机制图^[1]

由Th2细胞、ILC2以及肥大细胞产生的2型炎症因子（IL-4、IL-13和IL-5）可激活相关免疫细胞分泌炎性介质及趋化因子，最终形成2型炎症反应。

FeNO与IgE升高、嗜酸性粒细胞激活是2型炎症通路的核心环节

具体来看，在2型炎症细胞因子（IL-4、IL-13和IL-5）的介导下，FeNO、IgE升高及嗜酸性粒细胞激活是2型哮喘发生的核心环节。

其中，NO具有促炎效应，可诱导支气管高反应性和粘液高分泌，增加血管通透性。IgE则通过其Fc段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体（FcεRI）结合，使机体处于致敏状态。此外，激活的嗜酸性粒细胞可促进气道粘液分泌增多、IgE同型转化等作用。在FeNO、IgE升高及嗜酸性粒细胞激活的共同作用及相互影响下，最终导致哮喘的发生与发展。

研究证实，IL-13和IL-4（INFγ存在的情况下）可诱导气道上皮诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达增加，促进NO的产生。IL-4介导初始Ｔ细胞向Th2细胞分化，参与嗜酸性粒细胞的募集与激活。此外，IL-13能驱动Ｂ细胞类别转换产生IgE；IL-5驱动嗜酸性粒细胞分化、发育、成熟与激活，但IL-5仅诱导嗜酸性粒细胞增多，并不影响FeNO水平^[5]（图2）。因此，IL-4、IL-13是驱动２型炎症的关键和核心细胞因子。

图2 IL-4、IL-13和IL-5介导了不同的通路途径^[5]

由于2型细胞因子在外周血中的浓度极低，检测困难，难以推广应用，因此临床上将FeNO、IgE和痰液/外周血嗜酸性粒细胞计数作为2型炎症的生物标志物。尽管FeNO、IgE和痰液/外周血嗜酸性粒细胞均是临床有用的生物标志物，但FeNO在2型哮喘中具有更加广泛的作用。FeNO与肺功能呈负相关，可作为哮喘病情及肺功能恶化的预测因子，当FeNO>20 ppb，提示2型炎症重症哮喘；抗IgE治疗可显著减少气道和外周血嗜酸粒细胞；外周血嗜酸性粒细胞增多则可能与哮喘严重程度和症状控制不佳相关。

总结

哮喘是一种异质性肺部疾病，大多数的哮喘与2型炎症相关。在外界过敏原、病原微生物等刺激下，IL-4、IL-13介导的FeNO与IgE升高、嗜酸性粒细胞激活参与了2型哮喘的发病机制。

专家简介

黄克武 教授

• 首都医科大学附属北京朝阳医院
• 呼吸与危重症医学科主任医师，医学博士，教授，博士生导师
• 现任中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长
• 中国基层呼吸疾病防治联盟工作委员会副主席
• 中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应委员会副主任委员，
• 首都医科大学呼吸病学系副主任
• 入选北京市卫生系统高层次技术人才学科带头人
• 作为课题负责人先后承担多项科技部重点研发专项课题及国家自然科学基金项目
• 在Lancet, Eur Respir J, Critical Care Med等期刊发表论著50余篇

参考文献：

[1]钱雪娇,蒋萍.2型炎症型哮喘发病机制[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2022,16(06):629-635.

[2]中华医学会变态反应学分会 . 2 型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志,2022, 102(42): 3349-3373.

[3]Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma[J]. N Engl J Med. 2022;386:157–71.

[4]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(38): 3092-3114.

[5]Escamilla-Gil JM ,Fernandez-Nieto M, Acevedo N. Understanding the Cellular Sources of the Fractional Exhaled Nitric Oxide (FeNO) and Its Role as a Biomarker of Type 2 Inflammation in Asthma[J]. Biomed Res Int. 2022, 2022:5753524.

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