杨艳敏教授：从临床研究到真实世界解读 NOAC 的安全性

【编者按】

2016 年 6 月 24 日，天坛国际脑血管病会议在北京国家会议中心如期精彩亮相，为期 3 天的会议吸引了超过 1 万名专家学者和临床医生的参与。

抗凝治疗用于房颤脑卒中二级预防不仅是近年来一个非常活跃的研究领域，也与临床工作紧密相关。

为此，丁香园特别推出系列报道，为大家带来中外专家现场的精彩观点（上期精彩回顾）。

本期分享的是北京阜外医院心血管内科杨艳敏教授的《从临床研究到真实世界解读 NOAC 的安全性》的演讲精华。

图 1 北京阜外医院心血管内科杨艳敏教授

从研究数据看 NOAC 的出血风险

目前，在非瓣膜性房颤（NVAF）卒中预防领域，NOAC 已经发表了 4 项大型 III 期 RCT 研究，包括 ROCKET-AF 研究（利伐沙班）、ARISTOTLE 研究（阿哌沙班）、RE-LY 研究（达比加群）、和 ENGAGE AF TIMI-48 研究（依度沙班），共纳入 71,683 例患者。

2014 年，Ruff 等对这 4 项研究的荟萃分析发现，NOAC 相比华法林使卒中/体循环栓塞风险降低 19%（相对风险，0.81；95% CI，0.73～0.91；P<0.0001），颅内出血风险降低><0.0001），两者的大出血发生率相当（0.86，0.73～1.00，p =="" 0.06）。该文得出的结论是，noac="">

那么，NOAC 用于真实世界的研究结果如何呢？

XANTUS 真实世界研究纳入 6785 例 NVAF 患者（平均 CHA2DS2-VASc 评分 3.4 分），其中 1291 例患者（19%）既往有卒中、全身性栓塞或 TIA 病史。应用 NOAC 利伐沙班（20 mg/d 或 15 mg/d）平均治疗 329 天，随访 1 年。

结果显示，96.1% 的受试者（n = 6522）治疗期间未发生任何全因死亡、大出血或卒中/全身性栓塞事件。此外，受试者的卒中发病率较低，年发病率为 0.7%。

出血事件发生率同样较低，大出血为 1.9%（2.1/100 病人年），致死性大出血为 0.2%（0.2/100 病人年），颅内出血为 0.4%（0.4/100 病人年）。XANTUS 研究显示了利伐沙班用于真实世界具有良好的疗效和安全性。

抗凝患者的出血风险评估

2012 ESC 房颤管理指南、加拿大房颤指南、房颤抗凝治疗中国专家共识和 2014 AHA/ACC/HRS 房颤管理指南均推荐使用 HAS-BLED 评分评估出血风险，最高 9 分，评分 0～2 分为低出血风险，评分 ≥ 3 分提示出血风险增高。但是，评分 ≥ 3 分并非抗凝治疗的禁忌症，需结合患者情况，个体化决策。

此外，以下措施有助于降低抗凝治疗时的出血风险。首先，要积极改善可纠正的出血危险因素，例如血压控制欠佳、INR 不稳定或抗血小板治疗。其次，要关注患者肾功能对抗凝药物浓度的影响，由于 NOAC 中达比加群主要经肾脏清除（大约 80%），利伐沙班肾脏清除率为 35%，因此利伐沙班血药浓度受肾功能影响较小（图 2）。

在肾功能不全导致抗凝药物蓄积时，可引起抗凝作用增强，甚至引发出血。肾功能不全程度越重，大出血事件发生率越高。因此，对有肾功能不全或对肾功能有顾虑的患者，应尽量选择对肾脏负担小、较少经过肾脏清除的 NOAC。

图 2  肾功能对 NOAC 血药浓度的影响

最后，需要关注合并用药可能导致出血的因素。总体上来看，NOAC 相比华法林药物相互作用更少。2016 欧洲心律学会（EHRA）指南对 NOAC 与常用心血管药物间相互作用的临床建议参见图 3。

依据 EHRA 指南，维拉帕米使达比加群血药浓度增加 12%～180%，联用时达比加群需减量。维拉帕米轻度增加利伐沙班血药浓度，CrCL 15～50 ml/min 时需谨慎应用。

决奈达隆明显增加达比加群血药浓度（+70%～100%），禁止两者联用；决奈达隆中度影响利伐沙班血药浓度，建议谨慎应用。胺碘酮使达比加群血药浓度增加 12%～60%，胺碘酮轻度升高利伐沙班血药浓度，CrCL 15～50 ml/min 时需谨慎应用。

图 3 NOAC 与常用心血管药物间的相互作用

抗凝患者的出血处理对策

依据 2013 年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，若出现与华法林相关的严重出血，应立即停用华法林，肌肉注射维生素 K1（5 mg），输注新鲜冰冻血浆、浓缩凝血酶原复合物（PCC）或重组凝血因子 VIIa。需要注意的是，维生素 K 至少需要 24 小时才能逆转华法林的抗凝作用。

对于 NOAC 相关出血的处理，2015《欧洲心律学会 NOAC 用于 NVAF 患者实践指南》针对不同程度的出血，提出如下处理建议：

轻度出血：延迟或停用一次剂量，由于 NOAC 半衰期较短（通常 12 h 左右），因此停药 12～24 h 其抗凝作用基本消失，因此对于 NOAC，停药就是最好的拮抗。华法林由于半衰期长达 36～42 h，单纯停药无法使其抗凝作用迅速消失。

中重度出血：除停药外，可采取一般性支持措施，例如压迫止血、手术止血、输血等。不过，Dresden NOAC 注册研究发现，在临床上应用利伐沙班时 62.1% 的重度出血都可以保守处理，仅少部分患者需要使用促凝剂。另外，由于达比加群的清除在很大程度上取决于肾功能，因此应用该药发生出血时需要利尿，必要时进行透析。

致命性出血：可考虑输注 PCC（25～50 U/kg，可重复 1～2 次）或活化 PCC（50～200 U/kg，最大剂量 200 U/kg/d）。

虽然 NOAC 出血风险较华法林明显降低，但是仍然有部分医生对出血存在顾虑，限制了 NOAC 的使用。近年来，NOAC 特异性拮抗剂的研发取得了很大进展，例如出现了达比加群拮抗剂 Idarucizumab 和 Xa 因子抑制剂拮抗剂 Andexanet alfa。

研究显示，Andexanet alfa 单次注射后，抗 Xa 因子活性迅速降低 97%。由于 NOAC 本身出血风险已经较低，特异性拮抗剂的出现为患者使用 NOAC 时的安全性增加了进一步的保障。

小结

NOAC 总体上安全性良好，大出血发生率与华法林相当，同时显著减少颅内出血发生。在具体 NOAC 选择上，考虑到肾功能不全明显增加出血风险，因此对有肾功能问题或顾虑的患者，应注意选用肾脏负担小的 NOAC（例如利伐沙班），同时选择合适的剂量。

对于 NOAC 用药过程中的轻度出血，停药就是最好的拮抗。中重度出血必要时可给予促凝剂。不过，研究发现应用利伐沙班时 62.1% 的重度出血都可以保守处理，不需要使用促凝剂。

编辑：李娜