当液体从循环中过滤到肺血管外间隙的速度比清除速度快时，就会发生肺水肿。在ARDS中，肺水肿主要由肺泡毛细血管通透性缺陷引起，而不是主要由静水压引起。在本节中，我们将讨论ARDS发病机制的关键原则；应使用两次详细审查来获得更详细的信息。
内皮通透性
健康的肺血管系统具有多项安全功能，可防止在一系列血管静水压力下肺积水。由于肺泡上皮通透性低、血管和间质之间的蛋白质渗透梯度、从外周到中心血管的静水压力梯度、淋巴流动以及胸膜的存在，从肺微血管系统过滤到间质的液体大部分被重吸收到循环中。当静水压力过大时，纵隔出现下沉。然而，当血管屏障变得对蛋白质和溶质具有高度渗透性时，蛋白质渗透梯度就会消失，间质很容易被淹没。
健康的肺内皮在很大程度上抑制炎症和凝血，而活化的内皮则相反。诸如缺氧、细胞因子、趋化因子、凝血酶、引发的白细胞、脂多糖和损伤相关分子模式（DAMP）等多种多样的刺激可以使内皮细胞向失调、渗漏状态转变，从而吸引炎症细胞。相邻内皮细胞之间的键的破坏和细胞骨架的变化导致细胞相互拉开，并允许内皮间隙形成。细胞凋亡也会导致血管屏障功能障碍。活化的内皮募集活化的嗜中性粒细胞，这些嗜中性粒细胞释放其核内容物，与活化的血小板一起形成嗜中性粒细胞胞外陷阱。当肺内皮被破坏时，通常与血管隔离的凝血因子与肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞表达的组织因子相互作用，触发外源性凝血级联反应的激活。
肺泡上皮损伤、通透性和功能障碍
完整的肺泡上皮是抵御肺泡水肿的强大防御措施；它不仅相对不透水，而且其活跃的钠和氯运输有助于促进水肿消退。在ARDS中，上皮屏障功能和液体清除功能减弱或不活跃。微生物病原体、酸损伤（例如，吸入胃内容物）、高氧或机械牵拉（例如，通过呼吸机）可直接诱发上皮损伤。这些损伤中的一些会导致上皮细胞凋亡或坏死，而另一些会破坏细胞间连接，从而增加上皮通透性。循环因子（例如，DAMP或无细胞血红蛋白）和微生物产物、毒素以及循环免疫细胞和炎症介质可损伤上皮。
肺部炎症失调
白细胞，特别是中性粒细胞，在肺和肺泡空间的积累在ARDS中具有临床和病理学意义。ARDS患者的中性粒细胞被激活且功能不同：它们具有增强的趋化性、增强的代谢活性、延迟的细胞凋亡和新的转录特征。活化的中性粒细胞和血小板在受伤的肺中相互作用，形成中性粒细胞胞外陷阱、丝状染色质纤维和中性粒细胞衍生蛋白质的复合物，这有助于隔离病原体但也会造成肺损伤。肺泡巨噬细胞发挥促炎和抗炎反应，并有助于上皮通透性。除了失调的先天免疫外，适应性免疫似乎也在肺宿主防御和损伤解决中发挥重要作用。调节性T细胞在动物研究中显示在肺损伤解决中具有关键作用，并且可以在患有ARDS的人的支气管肺泡液中检测到。
机械应力
生物力学力量也会导致肺损伤和ARDS。对严重低氧血症患者的抢救一直依赖机械通气；因此，呼吸机既能救治患者又能伤害患者的概念并不新鲜。Ashbaugh及其同事在1967年对ARDS的最初描述中强调了呼气末正压（PEEP）可以挽救生命，随后的研究表明，大潮气量和零PEEP相结合会导致出血性肺水肿。由于过度机械应变或压力造成的肺损伤有时被称为呼吸机诱发的肺损伤（VILI），降低VILI的通气策略已成为ARDS患者护理的重大进步。与具有更大潮气量和更大允许气道压力的通气相比，潮气量和压力限制通气策略的临床试验降低了死亡率。对呼吸机设定的潮气量和肺吸气末（平台）压有特定限制的所谓低拉伸通气策略与炎症标志物，如白细胞介素IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α。在实验模型中进行的研究表明，肺源性循环介质可以放大肺损伤和上皮渗透性，有些人提出了肺损伤传播远处器官（例如肾脏或大脑）损伤的机制，通过生物创伤导致多器官系统衰竭。尽管关于如何为每位患者确定最佳通气策略仍存在争议，但通过适当使用PEEP避免过度扩张和尽量减少周期性肺不张的一般做法构成了我们目前的建议。
初期管理
标准呼吸机管理
机械通气不能治愈ARDS；然而，它确实让身体有时间从导致呼吸衰竭的疾病中恢复过来，提供足够的氧合作用和去除二氧化碳，而不会引起VILI或其他副作用。
板块3.容控模式下ARDS通气的关键呼吸机参数
潮气量和平台压：肺保护性通气
随着我们对ARDS的了解越来越多，推荐的通气呼吸量或潮气量发生了变化，并从以正常的二氧化碳分压（PCO2）为目标转向控制肺膨胀。根据肺休息可能有益的假设，并且允许性高碳酸血症可能比高容量、高压通气更适合治疗因通气量减少而发炎的肺，低拉伸肺通气的价值建立于2000年在ARMA试验中，该试验报告了潮气量为6 cc/kg预测体重与12 cc/kg预测体重相比的生存优势。该试验还设定了30 cmH2O的平台压力限制，并根据需要进一步减少潮气量以将平台压力保持在该目标以下。这一概念现已被广泛接受，针对潮气量低于6 ml/kg预测体重和平台压低于30 cmH2O的肺保护策略已成为ARDS管理的标准做法。在最初的ARMA试验中，目标pH值在7.30-7.45的范围内，目标氧分压（PaO2）为55-80 mmHg或氧饱和度（SpO2）为88-95%。2020年发表的一项随机对照试验比较了ARDS患者的保守氧合目标（SpO2 88–92%）与宽松氧合目标（SpO2≥96%），先前研究提出的假设是保守目标可能防止高氧性肺损伤。然而，保守氧合组的90天死亡率高于自由氧合目标组，试验被数据安全监测委员会提前终止。在没有后续数据的情况下，我们建议SpO2目标应为93%或更高。
呼气末正压
PEEP是在呼气末暂停期间维持一定程度充气的压力。较高的PEEP会增加平均气道压力，这通常会改善氧合。在呼气过程中保持充气还可以减少呼吸周期中肺泡塌陷和重新充气的压力，称为肺不张。最常用的PEEP选择方法是应用一种算法，将PEEP与患者所需的吸入氧（FiO2）分数相匹配。这种方法在美国ARDS网络（ARDSNet)的临床试验中进行了测试，应用相对简单：所需的氧气比例越高，应用的PEEP就越多。三项大型试验检验了与传统ARDSNet PEEP协议相比，更高的PEEP协议会提高生存率的假设。在所有三项试验中，未观察到临床结果的显著差异，这表明高PEEP策略并非对所有ARDS患者都有利。另一项应用积极的高PEEP策略加上高压复张操作的试验发现，干预组的死亡率在统计学上显著增加，因此不推荐这种方法。增加PEEP可以减少静脉回流和降低前负荷，降低左心室后负荷，并可能降低心肌需氧量。对肺血管阻力（PVR）的影响是不可预测的，因为较高的PEEP对血管的压迫可能会增加PVR，而PEEP引起的通气和氧合变化可能会减少缺氧血管收缩，从而降低PVR。同样，PEEP对心输出量的影响取决于心室功能、前负荷和后负荷。
俯卧位
从观察俯卧位患者的氧合改善开始，生理学研究确定了这种改善的几种机制，包括减少腹侧和尾侧肺区域之间的通气差异分布和改变水肿肺的密度分布。一系列随机试验与病理生理学理解的发展平行；尽管这些试验均未单独显示俯卧位对生存有益，但事后分析表明，当俯卧位联合低拉伸通气并应用更长时间（16小时）时，对最严重低氧血症患者的潜在益处。基于这些发现，一项前瞻性研究检查了中度或重度ARDS患者每天17小时的俯卧位通气，并显示出统计学上显著的生存获益。对于符合标准（PaO2/FiO2比值持续＜150）且没有禁忌症的患者，应强烈考虑俯卧位。在俯卧位过程中必须小心谨慎，以避免破坏血管通路导管和气管插管，并在患者俯卧位时避免与压力相关的并发症。在COVID-19大流行期间，俯卧位也已成功用于清醒、未插管的急性低氧性呼吸衰竭患者。
神经肌肉阻滞
当耗氧量和相关的二氧化碳产生量增加时，总通气量必须增加以维持恒定的动脉PaCO2和pH值。因此，控制耗氧量可能有好处，尤其是在ARDS的早期阶段。有几种方法是可能的，例如降低体温、镇静和神经肌肉阻滞。神经肌肉阻滞还具有减少呼吸机不同步的潜在好处，这可能会导致无意中高潮气量和跨肺压。2010年，一项大型随机研究发现，与安慰剂相比，神经肌肉阻滞剂（顺式阿曲库铵）在中度或重度ARDS（PaO2/FiO2比值＜150 mmHg）患者中具有调整后的死亡率优势，所有患者均已深度镇静。然而，对神经肌肉阻滞和深度镇静会加重危重病多发性神经肌病或长期功能结果的担忧导致顺式阿曲库铵的使用不一。
随后的一项试验未能显示随机分配接受顺阿曲库铵和深度镇静48小时的中度或重度ARDS患者与轻度镇静（如果耐受）和目标导向镇静（如果不能耐受）相比的生存获益。对照组显示，即使使用深度镇静，一些ARDS病例也难以控制，这促使提供者在前2天内对该组中大约15%的患者使用神经肌肉阻滞剂。
重要的是，在这两项试验中，神经肌肉阻滞的协议持续时间有意缩短（≤48小时），并且使用神经肌肉阻滞观察到的ICU获得性无力的发生率没有差异。尽管因此并非所有中度或重度ARDS患者都强制使用神经肌肉阻滞剂，但短期使用神经肌肉阻滞剂是安全的，可以改善气体交换和呼吸机同步。我们的建议是，对于提供者无法在肺保护目标范围内达到通气同步的患者、尽管深度镇静但仍存在严重低氧血症的患者以及平台压高或难以准确测量的个体化病例，我们建议使用神经肌肉阻滞剂。一旦开始，我们建议临床医生每天考虑神经肌肉阻滞是否仍然有用，并考虑尽早停药。
支持治疗
尽管适当的呼吸机管理在ARDS中至关重要，但坚持循证支持治疗也至关重要。在肺泡-毛细血管通透性增加的情况下，与肺泡-毛细血管屏障完整的患者相比，肺血管系统中升高的静水压会导致更快的肺泡充盈；同时，足够的组织灌注对于多系统器官衰竭患者至关重要，这描述了许多ARDS患者。ARDS和伴随的血管加压药依赖性休克患者的最佳液体管理仍然存在争议，正在进行的研究（例如，NCT03434028和NCT04569942）解决了这个问题。然而，对于从不或不再需要血管加压药的ARDS患者，液体和导管治疗试验（FACTT）表明，与液体自由策略相比，液体保守管理策略增加了无呼吸机的天数，没有增加急性肾损伤或需要透析。尽管FACTT中使用的治疗算法相对复杂，但在实践中，针对净甚至负日体液平衡的利尿策略是可行的，并且可能概括FACTT方案的好处。在大型试验中，没有任何特定的热量目标或补充被证明对ARDS更有效。疼痛、躁动或镇静、谵妄以及制动和睡眠（PADIS）的管理很重要，镇静实践可以强烈影响患者的预后。国际重症监护指南支持以目标为导向的PADIS方法，寻求轻度镇静和每日自主呼吸试验，以测试患者从机械通气中解放出来的准备情况。对于ARDS患者，在患者在ARDSNet呼吸机网格上达到适当低的支持阈值（通常FiO2为0.5或更低，PEEP小于或等于8 cmH2O）之前，不应开始自主呼吸试验。
药物治疗
与ARDS的呼吸机和液体管理形成鲜明对比，其通过严格的随机试验确定了明显有益的干预措施，数十年的ARDS药物治疗临床试验未能确定任何持续有效的药物。大多数被认为在ARDS中失调的生物学通路已在临床试验中成为靶点（表1），包括炎症、上皮损伤、内皮损伤和凝血障碍，但没有针对这些通路的药物被证明始终有效。2020年，有人提出维生素D具有潜在的有益免疫调节作用；然而，在1360名具有ARDS或死亡高风险的危重患者的随机对照试验中，高剂量维生素D对死亡率或其他结局没有益处。同样，2020年发表的一项临床试验将301名中重度ARDS患者随机分配接受安慰剂或静脉注射干扰素-β-1a，认为可以改善肺内皮屏障功能，但没有发现任何益处。
尽管有这种令人沮丧的记录，一些2期研究已经确定了潜在的有希望的药物。CITRIS-ALI试验在167名早期败血症和ARDS患者中研究了高剂量维生素C与安慰剂；尽管在96小时的调整序贯器官衰竭评分（SOFA）的主要结果没有观察到差异，但与安慰剂相比，维生素C治疗的患者28天全因死亡率显着降低（30%对46%，p=0.03)。维生素C也在败血症中进行研究，它可能对全身炎症、凝血病、肺泡液清除和中性粒细胞胞外陷阱的形成产生有益影响。其他在ARDS早期临床试验中具有潜在前景的药物包括同种异体间充质基质细胞、一氧化碳、七氟醚、DNAse和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。对使用富集策略的兴趣日益增加，无论是预后（招募具有ARDS相关不良临床结果的高风险患者）还是预测（招募具有与药物机制良好匹配的生物表型的患者）方法，都可能提高未来研究的成功率。
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