一例嗜酸粒细胞性胸腔积液

胸科之窗

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乐清市第三人民医院   陈侠

审核：深圳市人民医院   李亚珍

乐清市第三人民医院呼吸与危重症医学科　副主任医师，科室教学秘书

2009年温州医学院毕业，2019年上海中山医院PCCM参访学员，2020年选派新冠定点医院参与一线抗疫工作，2021年温州医科大学附属第一医院PCCM介入呼吸病学单修学员，2022年入选核酸采样队支援温州苍南抗疫工作。

多篇文章在“医学界呼吸频道”、“丁香园呼吸时间”、“医脉通呼吸频道”、“胸科之窗”、“猫大夫医学科普”等医学专业公众号发表。

简要病史

· 郑X，男，67岁，农民，乐清人，既往有“高血压”病史，   否认疫区旅居史及药物过敏史

·“胸闷1天”于2020.8.17入院 

· 患者1天前出现胸闷，呼吸费力，活动后加剧，伴有胸痛，偶有干咳，肺CT示“右侧液气胸” 

· 查体：T：37.2℃ P：88次/分 R：18次/分 BP：161/80mmHg，神志清，呼吸平稳，口唇无发绀，颈静脉无怒张，右肺叩诊鼓音，呼吸音消失，左肺未闻及干湿性啰音；心率88次/分，心律不齐，未闻及病理性杂音；腹软，双下肢无浮肿 

· 门诊辅助检查（2020.8.17）：肺CT:右侧液气胸（约90%），肺组织明显受压。左肺感染。心电图：窦性心律不齐，完全性右束支传导阻滞，插入性室性早搏

辅助检查（2020.8.17-2020.8.20）

· 血常规：白细胞 8.38*10^9/L，中性粒细胞% 64.1%，血红蛋白 125g/L，血小板 194*10^9/L；嗜酸性粒细胞0.5%；尿常规：尿蛋白 30mg/dl(1+) 

· 生化：肝肾功能、血脂、心肌酶、空腹血糖、血尿酸正常；糖化血红蛋白 正常 

· 肌钙蛋白I 、NT-proBNP、D-二聚体正常 

· 血沉 11mm/h；C反应蛋白(超敏) 17.04mg/L 

· 肺炎支原体、衣原体IgM 正常；痰结核菌涂片未找到抗酸杆菌 

· 甲状腺正常，肿瘤标志物甲胎蛋白 、癌胚抗原 、糖类抗原125 、糖类抗原153、糖类抗原199 、细胞角蛋白19片段、鳞状细胞癌相关抗原均正常 抗组蛋白抗体 阴性；抗双链DNA及抗核抗体 阴性

治疗经过

· 入院后予胸腔闭式引流，吸氧，卧床休息，予盐酸莫西沙星片0.4g po qd 抗感染治疗 

· 2020.8.21复查肺CT:右侧液气胸，较前片（2020.8.17）右肺组织有明显复张；右侧胸壁少量积气。两肺感染；左侧少量胸腔积液 

· 2020.8.22出院前复查血常规：白细胞 6.37*10^9/L，红细胞 5.04*10^12/L，血小板 196*10^9/L，中性粒细胞% 54.2%，嗜酸性粒细胞1.4%；C反应蛋白(超敏) 20.24mg/L；肝肾功能正常

第二次住院

· 2020.9.21患者门诊复查，胸部CT提示：右胸腔积液。

· 少许胸闷，偶干咳，伴有纳差，无胸痛、心悸，无畏寒、发热，无夜间盗汗，无咯血，无活动后气促 

· 查体：T：36.8℃ P：93次/分 R：16次/分 BP：126/78mmHg，神清，呼吸平稳，双侧胸廓对称，无畸形，未触及胸膜摩擦感，右下肺叩浊音，右下肺呼吸音低，两肺未闻及干湿性啰音；心率93次/分，心律不齐，未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿，NS（－）

辅助检查（2020.9.21-2020.9.25）

· 血常规：白细胞 6.96*10^9/L，中性粒细胞% 56.1%，嗜酸性粒细胞% 2.9%，血红蛋白及血小板正常；大小便常规正常 

· 生化：肝肾功能、血脂、电解质正常；C反应蛋白(超敏) 3.19mg/L；血沉 14mm/h 

· PPD（-）；痰找抗酸杆菌（-）；痰培养：肺炎克雷伯菌肺炎亚种 +；肺炎支原体IgM 、肺炎衣原体IgM正常；免疫球蛋白E 正常 

· 动态心电图:1.窦性心律(平均心率是73bpm.最小心率是46bpm,最大心率是108bpm)2.频发房性早搏(有时成对)伴短阵房性心动过速,房早未下传3.短阵心房颤动4.偶发二源型室性早搏(有时成对)伴短阵室性心动过速5.完全性右束支传导阻滞6.ST-T改变 

· B超:右侧胸腔积液；肝胆胰脾未见异常；心超:二尖瓣轻微反流 左室舒张功能减低

2020.9.21胸腔置管引流，胸水送检

· 2020/9/21李凡他试验 *阳性*；透明度 微浑；嗜酸性粒细胞 90.0%；淋巴细胞 2%；红细胞计数 4120/μl；白细胞计数 11200/μl

· 2020/9/22颜色 黄；李凡他试验 *弱阳性*；嗜酸性粒细胞 52%；淋巴细胞 12%；中性粒细胞 1%

· 2020/9/22胸水结核菌涂片 未找到抗酸杆菌

· 2020/9/22胸水甲胎蛋白 3.2ng/ml；胸水癌胚抗原 0.59μg/L

· 2020/9/22胸水葡萄糖 8.36mmol/L；胸水腺苷脱氨酶 24.1U/L；胸水乳酸脱氢酶 672U/L；胸水总蛋白 58.4g/L；胸水需氧菌厌氧菌培养阴性

病史特点：患者无明显症状，辅助检查未见明显异常，胸水嗜酸性细胞明显增高，外周血嗜酸细胞正常。

予胸腔闭式引流，阿苯达唑片0.4临时治疗,呋塞米及螺内酯片口服利尿治疗4天后，复查CT示：对比2020-9-21CT积气积液基本吸收。两肺感染及感染后改变，右肺尖肺大泡形成。考虑“气胸”所致嗜酸粒细胞性胸腔积液，好转出院。

嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识（2022）

嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病（EPD）是指以气道和（或）肺（实质、间质、肺泡）和（或）胸膜腔嗜酸粒细胞（EOS）增多为特征的一组异质性临床疾病，伴或不伴外周血 EOS增多。

EPD 的诊断标准：EPD 作为一类疾病的总称，满足以下 4 条标准中任何 1 条即可诊断：

（1）肺部浸润伴外周血 EOS 增多（>0.5×109/L）；
（2）支 气 管 肺 泡 灌 洗 液中 EOS 增多（>10%）；
（3）外科活检或经支气管镜活检证实组织 EOS 浸润；
（4）胸腔积液中EOS增多（≥10%）

EPD的发病机制

机体受到内、外界相关因素刺激时，在粒-单核系集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor，GM-CSF）、白 细 胞 介 素（interleukin，IL）、嗜酸粒细胞趋化因子-1等多种细胞因子介导下，骨髓中的共同髓系祖细胞（commonmyeloid progenitors，CMP）定向分化为粒-单核系祖细胞（granulocyte‑monocyte progenitor cells，GMP），再 分 化 发 育 为 EOS 祖 细 胞（progenitors of eosinophil，EoP），最终发育为成熟的 EOS，成熟的EOS 在嗜酸粒细胞趋化因子‑1、2、3（分别也称为CCL11、CCL24、CCL26）介导下，穿过血管及气道上皮屏障进入肺组织（图 1），通常伴随其他炎性细胞（如淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞等）浸润。

嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病（EPD）分类

病因明确的EPD（继发性）
1.感染相关性疾病：寄生虫、病毒、细菌、结核、真菌等
2.变态反应性疾病：嗜酸粒细胞性哮喘、变应性支气管肺曲霉病等
3.风湿性疾病：嗜酸性肉芽肿性多血管炎、IgG4相关性疾病、木村病等
4.肿瘤性疾病：血液肿瘤、实体肿瘤
5.其他：嗜酸粒细胞性细支气管炎、支气管中心性肉芽肿病、间质性肺疾病，药物、放疗、移植等

起因不明的EPD（特发性）1.特发性急性嗜酸粒细胞性肺炎
2.特发性慢性嗜酸粒细胞性肺炎
3.原发性单纯性肺嗜酸粒细胞增多症
4.特发性嗜酸粒细胞性胸腔积液
5.特发性高嗜酸粒细胞增多综合征

胸水嗜酸粒细胞增多症(pleural fluid eosinophilia, PFE, 也称嗜酸性胸水) 不是独立的疾病, 而是一组伴有胸水白细胞分类嗜酸粒细胞超过10% 的临床综合征, 伴有或不伴有外周血嗜酸粒细胞增多, 病因不同而临床表现、预后各异。虽然其不能作为一个独立的诊断, 但它的出现能缩小渗出性胸腔积液的鉴别诊断范围。

1894 年由Harmsen 报告了第1 例PFE。

据目前报道显示其发生率约占渗出性胸水的5-16% 。曾有国外学者总结了343 例PFE, 发现有74% 是由特发性胸腔积液、气胸及胸腔感染引起的(见表1)。国内有学者报告80 例PFE 中肺吸虫和肺包虫病25 例, 胆道蛔虫症7 例(见表2)。可见在我国寄生虫感染是PFE 重要病因。

最近R. Krenke等分析了1868例病人的2205份胸水标本，发现EPE病因中恶性肿瘤占34.8%，感染性疾病 (19.2%), 病因不明 (14.1%), 创伤后 (8.9%) ，其他 (23.0%). 其中胸水中嗜酸细胞百分比小于等于40%者发生恶性肿瘤的风险相对较大。

嗜酸粒细胞的功能　

成人在正常情况下嗜酸粒细胞是由骨髓全能干细胞经多能干细胞、定向干细胞增殖、分化而来的。现已证实白介素-3 ( IL-3)、粒-单集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-5 ( IL-5) 能通过相应的途径刺激其增殖和分化, 而转化生长因子-β(TGF-β)、干扰素-α( IFN-α) 有抑制作用。组织嗜酸粒细胞数与血液之比约为100∶1。嗜酸粒细胞膜上有多种受体, 如粘附受体、免疫球蛋白Fc 段受体(Fc 受体)、细胞因子等可溶性介质受体等。这些受体与相应的底物结合后可发生吞噬作用, 也可释放多种物质, 如主要碱性蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞衍生神经毒素、嗜酸粒细胞过氧化物酶、嗜酸粒细胞蛋白X、髓过氧化物酶等, 从而在局部产生炎症反应、杀伤细菌、寄生虫等病原体或导致变态反应。

胸水嗜酸粒细胞增多症的发病机理

目前PFE 的发病机制不是很明确

1.气体及气液刺激、感染、变态反应、红细胞裂解产物、肿瘤直接分泌等使胸腔内某些嗜酸粒细胞趋化因子如IL-3 、IL-5、GM-CSF等增多引起嗜酸粒细胞向胸腔内聚集是PFE 的主要原因；

2 .有学者认为嗜酸细胞性胸腔积液的胸水中淋巴细胞的比  例也升高, 淋巴因子与复杂的免疫反应有关, 可引起嗜酸细胞的游走.

嗜酸性胸腔积液的临床特征

·男性多见,约占75%-85%；

·病变部位多见于左侧，左侧: 右侧为2: 1；

·部分患者可伴有周围血中嗜酸性粒细胞增多；

·48%的胸液为血性或带血性;

·大多数病例胸液的蛋白含量增多，多伴有IgE 升高； 

·胸液本身预后良好,很少复发。

引起PFE 的疾病

PFE 见于多种疾病, 如气胸、血胸、肺梗塞、感染性疾病、变态反应性疾病、恶性肿瘤等, 现分别叙述如下:

• 气胸

气胸引起PFE 是最常见的原因, 约占9～28% , 无论特发性还是继发性气胸、创伤性还是医源性(如胸穿、胸腔镜检查或治疗、胸腔内手术等) 均可能引起PFE。有人复习了30例因气胸行肺组织切除术患者的楔形胸膜活检, 发现18 例(60%) 有反应性嗜酸粒细胞性胸膜炎。胸腔积气可引起胸膜表面的嗜酸细胞性炎症反应, 这可解释与气胸、反复性胸腔穿刺、胸部手术和胸部损伤的关系。

• 恶性肿瘤

近年研究表明约22. 7- 40. 0%PFE 为恶性肿瘤所致。肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胰腺癌、宫颈癌、恶性组织细胞增生症、急性淋巴母细胞白血病, 多发性骨髓瘤等侵犯胸腔时都可能引起PFE。曾有学者发现恶性胸水中的嗜酸粒细胞呈玫瑰花样围绕肿瘤细胞, 并对肿瘤细胞有杀伤作用, 这可能是恶性胸腔积液伴PFE 预后较好的原因。

• 感染性疾病

1. 寄生虫感染　

 寄生虫感染是胸腔积液的常见原因之一, 如阿米巴肝脓肿直接蔓延或破溃至胸腔；包虫可原发于胸膜, 但更多的是由肝或肺的包虫囊破溃而来, 早期也可以通过变态反应导致胸腔积液；肺吸虫病（卫氏并殖吸虫）可在痰或大便中找到虫卵。其胸水的特征是: 糖< 10mg/d l, 乳酸脱氢酶(LDH ) >1000 IU/L , 嗜酸粒细胞增多, 蛋白质> 60g/l, PH 值低, 可见胆固醇结晶。

丝虫如犬恶丝虫, 罗阿线虫, 班氏丝虫等均可侵犯胸腔引起PFE, 胸水中常可找到微丝蚴, 可不伴肺嗜酸粒细胞浸润症及血嗜酸粒细胞增多。蛔虫、肝片吸虫、肺孢子虫、粪类圆线虫、异尖线虫、纹皮绳的蛆等也可致PFE。弓形虫感染很少引起胸腔积液。

2.结核性胸膜炎

 结核性胸膜炎在我国约占新肺结核病例的21. 1% , 一般认为结核性胸膜炎很少发生PFE, 有报道45例PFE 中7 例为结核性胸膜炎, Rubins 等的研究认为重复胸穿后引起PFE 很少见。因此以往认为如出现PFE 未必是结核性胸膜炎。

3. 肺炎旁胸腔积液　

在美国, 约40% 的肺炎患者伴有胸腔积液, PFE 病因中肺炎旁胸腔积液约占9. 1-22. 2% , 往往提示预后良好。Q 热肺炎、支原体肺炎伴PFE 亦有报道, 约5-20% 支原体肺炎出现胸腔积液, 对不典型肺炎伴PFE 应想到支原体感染可能。

4 . 病毒感染

 Simmons 报道了一位24 岁护士患甲型肝炎9 周后出现PFE, 2 周后缓解。

5.  药物

能引起PFE 的药物有: L-色氨酸、氟西汀、曲米帕明、氯氮平、丙戊酸、丹曲洛林、美满霉素、异维A酸、华法令、丙硫氧嘧啶、柳氮磺胺吡啶、百忧解、头孢菌素、呋喃妥因、维生素B5等。色氨酸尚可引起嗜酸粒细胞增多-肌痛综合征。肌松药丹曲洛林所致PFE 大都在应用数年后常发生, 可伴心包积液, 值得注意。药物引起的PFE约半数伴有血嗜酸细胞增多、部分可伴有肺实质嗜酸粒细胞浸润、胸膜肥厚,停药后多能自行缓解。

 6.  肺嗜酸粒细胞浸润症　

肺嗜酸粒细胞浸润症发病可能与变态反应有关, 很少伴胸腔积液, 单纯型肺嗜酸粒细胞浸润症的嗜酸性胸水是一过性的。热带肺嗜酸粒细胞浸润症与丝虫感染引起过敏反应有关, 血嗜酸粒细胞计数达10. 2-27. 4×109/L , 胸水嗜酸粒细胞占50% 以上, 不一定能找到虫体, 但特异性抗体的滴度与血清相当。慢性肺嗜酸粒细胞浸润症伴PFE 可有哮喘、溃疡性结肠炎病史。特发性嗜酸粒细胞增多综合征常有系统性损害。Churg-Strauss 综合征、嗜酸粒细胞肉芽肿、嗜酸粒细胞增多症-肌痛综合征等亦可见PFE。

7.  肺间质性疾病

　Wegener’s 肉芽肿伴PFE 时应与Churg-Strauss 综合征鉴别, 有无肺实质嗜酸粒细胞浸润是区别两者的一个显著特征。闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、结节病、克隆氏病、系统性红斑狼疮等累及胸膜时可并发PFE。

8. 良性石棉性胸腔积液　

良性石棉性胸腔积液多在接触石棉后20-30 年内发生。Hillerdal 分析了60 例良性石棉性胸腔积液, 发现11 例为双侧性, 其中46%无症状, 53%为肉眼血性胸水, 26%伴PFE。Tamura 复习了7 例石棉性胸膜炎, 发现1 例伴PFE。

9.  其它

    胰腺假性囊肿破入胸腔形成胰腺胸膜瘘常可导致血性胸水, 并发PFE，因此对于嗜酸细胞性胸腔积液除了胸肺部疾病外, 还要考虑有无腹部疾病的情况。肺梗塞（若血D-二聚体增高，呼吸困难程度与胸水量不相称，应高度怀疑肺栓塞，应进一步做肺CT增强扫描或核医学肺通气/灌注检查）、创伤等也是PFE 常见的原因, 肝硬化、充血性心力衰竭, 败血症偶而也可引起PFE。特发性胸腔积液( IPE) 即查不出原因者,可能为自发性血胸、肺小梗塞等所致, 约占所有胸腔积液的25-35% , 约8. 3-35. 0%的PFE 为IPE。

治疗

PFE 的治疗一般应包括:

(1) 抽液引流、缓解症状、预防胸膜肥厚;

(2) 病因治疗, 如抗寄生虫、抗细菌、抗肿瘤等;

(3) 皮质激素能抑制嗜酸粒细胞向胸腔积聚 , 对创伤及免疫相关性PFE有效。

预后

·以往认为PFE 提示预后良好。

·近年有人反对。有前瞻性研究结果表明嗜酸性胸水与非嗜酸性胸水的恶性肿瘤发生率没有差异(20. 5%vs20. 1%) , 而另一项前瞻性研究则认为嗜酸性胸水的恶性肿瘤发生率比非嗜酸性胸水高(77. 4%vs36% , P= 0. 01) 。

·J Nasilowski等指出高龄、 PFE中淋巴细胞比例较高可能提示恶性胸水的可能。R. Krenke 等也指出胸水中嗜酸细胞比例高者恶性肿瘤发生率较低 

·嗜酸性胸水患者中位生存期比非嗜酸性胸水患者长。

参考文献：

1.广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心, 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 . 嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识[J]. 中华医学杂志,2022, 102(1): 21-35. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210929-02187.

2.金美玲，李靖.高嗜酸粒细胞综合征（HES）篇丨呼吸系统嗜酸粒细胞相关及罕见病培训系列线上会（20220531）

3.戴新建，鲍小欧.胸水嗜酸粒细胞增多症[J]. 临床肺科杂志,2002, 7(1): 42-44.