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病例介绍
✎病史
患者男性，68岁。
因“全身反复多发性脓肿1 年，伴低热2个月余”入院。
患者于1年前偶然发现腰背部有一蚕豆大小肿块，触之稍有压痛。1个月后，肿块增至鸡蛋大小，遂于当地医院就诊，行腰背部CT示，左侧腰背部肿块，位于筋膜内，不与胸腹腔相通。肺部CT示，右上肺多发炎性病灶伴脓肿形成（图1）。然而，患者多次接受血培养及腰背部、肺部细针穿刺抽吸脓液培养，结果均为阴性。故予以脓肿切开引流，以及多种抗菌药物经验性治疗，效果仍不佳。
图1 肺部CT可见右上肺病灶伴脓肿形成
2个月后，患者再行肺部CT及全身正电子发射断层显像-计算机体层扫描（PET-CT）检查，结果显示，右上肺多发感染性病灶伴肺脓肿形成，多发椎体骨质破坏，以胸5（T5）及胸11（T11）椎体及附件为明显，伴椎旁软组织肿胀。考虑患者为全身多发播散性、化脓性骨髓炎，并累及T5及T11水平椎管可能较大。又改用抗结核治疗（异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠、阿米卡星静脉滴注，乙胺丁醇、吡嗪酰胺口服）2周，病情仍未见好转，并出现发热，体温波动在38.4℃左右，出现双下肢无力以及尿潴留。脊柱磁共振成像（MRI）示胸、腰椎，以及肋骨多发骨质破坏，T11-腰2（L2）层面椎旁异常信号，考虑脓肿可能大，T4、T5相应节段骨质破坏，伴椎管狭窄、脊髓受压（见图2、3）。为进一步诊治转入我院。
图2 胸腰椎MRI示多发椎体破坏（a）
图3 胸腰椎MRI示多发椎体破坏（b）
患者既往有2型糖尿病1年余，否认有养鸽或鸽粪接触史。
✎体格检查
神志清楚，皮肤、黏膜无黄染，未见皮下出血点，浅表淋巴结未及肿大，背部可见窦道，由纱布覆盖。双侧瞳孔等大等圆，对光反应正常，脑神经检查阴性。颈软，气管居中，心、肺听诊无异常。腹软，肝、脾肋下未及，腹部无压痛、反跳痛，双下肢无水肿，病理征未引出，T10-L2椎体有轻度压痛，双上肢伸曲肘肌力Ⅴ级，握力5 级，双下肢肌力0级，脐以下感觉减退，肌张力稍高。
✎辅助检查
入院后，患者人类免疫缺陷病毒（HIV）初筛试验阴性；血真菌（1，3）-β-D-葡聚糖试验阴性；CD4+T淋巴细胞计数为3.7×106/L；多次查血隐球菌乳胶凝集试验均为阴性。
胸椎CT示，T4、T5骨质破坏伴椎旁脓肿。患者转骨科行胸椎旁脓肿切除，以及胸椎内固定术；同时进行活组织检查，结果显示仍为椎体急、慢性炎症；细菌、结核以及真菌培养均为阴性。
✎诊疗经过
再次予异烟肼（0.6 g，qd）、对氨基水杨酸（6 g，qd）、利福平（0.45 g，qd）抗结核治疗2周，效果不佳，患者体温仍波动于38℃左右。停用异烟肼，加用阿米卡星、左氧氟沙星、克林霉素治疗2周，未见明显效果。加用伊曲康唑治疗1周，体温仍在38℃左右而停用。又予复方磺胺甲唑（SMZco）注射液2支bid静滴，及口服多西环素（0.1 g bid）。患者体温渐降至正常，脓肿消退，出院后维持治疗。
2个月后，患者右侧腹股沟又出现约5 cm×6 cm的肿块，局部皮肤色泽正常，肿块质韧、边缘欠清，有轻度压痛，CT及MRI提示右侧髂部脓肿（见图4、5）。再次予SMZ、夫西地酸钠、利奈唑胺、阿米卡星、左氧氟沙星及口服乙胺丁醇、克拉霉素治疗，患者体温未恢复正常，且肿块较前增大。
图4 右侧髂部脓肿（横断面）
图5 右侧髂部脓肿（正面）
再转至骨科行右髂部脓肿切开引流术，引流约700 ml棕色脓液。床旁接种引流脓液，培养结果显示为新生隐球菌，考虑髋关节新生隐球菌感染。予两性霉素B脂质体联合伊曲康唑抗真菌治疗。两性霉素B脂质体累计剂量达2.5 g时，患者体温恢复正常；后改用两性霉素B联合氟胞嘧啶（1.5 g，qid）治疗，两性霉素累计剂量达3 g后停药，改用氟胞嘧啶（1.5 g，qid）联合氟康唑（400 mg，qd)继续治疗4个月，并随访至今，患者体温一直正常，无新发脓肿出现，且能自行缓慢行走。
复旦大学附属华山医院 翁心华 教授点评
⒈本患者慢性起病，表现为皮下、肺、椎旁及髋关节脓肿，多次细菌、真菌涂片、培养阴性，先后多种抗菌、抗结核治疗无效，但最终分泌物培养为隐球菌，并经改用两性霉素B后，病灶渐缩小、吸收，证实为播散性隐球菌病。
⒉肺和中枢神经系统是隐球菌最常见的感染部位，少数患者伴播散性改变，多存在严重免疫低下。本患者有多发脓肿伴骨质破坏，多次查颅脑MRI及CT未见异常，且无明显免疫低下基础疾病（有糖尿病史，但血糖控制较稳定；CD4+淋巴细胞数轻度降低），发生播散性隐球菌病实属罕见。诊断方面，患者早期多部位脓液多次细菌、真菌培养、隐球菌乳胶凝集试验均为阴性，在病程达1年后脓肿切开引流液床旁接种，才培养到隐球菌，提示在早期分泌物中分离培养出隐球菌有时较困难。当高度怀疑真菌感染时，要改变常规送脓液方法而采用床旁接种，以提高检出阳性率。
⒊ 研究表明，血清隐球菌荚膜多糖抗原测定的敏感性和特异性均高达96%，而该患者血清隐球菌特异抗原多次检测均为阴性，实属少见，说明对于一些特殊病例，敏感性很好的隐球菌荚膜多糖抗原检测也存在一定的假阴性。故对慢性多发脓肿患者多次、多部位真菌培养仍具重要临床价值。治疗方面，从该病例可看出，单纯病灶清除虽有一定作用，但会反复，而联合积极抗真菌治疗后，患者得以恢复。短程治疗常难以看出疗效。因此，明确诊断很重要，而感染部位局部手术清创，联合长期抗真菌药物治疗是治疗成功的关键。
隐球菌病精要
✎概述
隐球菌在自然界广泛存在，可从水果、蔬菜、土壤、桉树花和鸟类排泄物中分离出，其中从鸽粪中分离出的新生隐球菌被认为是人类感染的最重要来源（图）。
隐球菌病在世界各地均有发生，可发生在任何年龄组，多见于20～50 岁人群，儿童相对少见，男性较女性为多，呈散发性分布。
我国自1948年杨国亮教授在上海发现隐球菌病例以来，全国大部分省、市陆续有病例报告，且呈逐年增多的趋势，主要发生于恶性肿瘤、大剂量糖皮质激素使用等基础之上，但亦有半数患者并无明确的免疫功能低下疾病。
✎隐球菌分类
隐球菌属（Cryptococcus）至少有30多个种，其中具致病性的多为新生隐球菌（C. neoformans）和格特隐球菌（C. gatti），过去分别称为新生隐球菌新生变种和格特变种。其他种类隐球菌，例如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等，偶有引起人类感染的临床病例报告。我们通常所指的隐球菌主要就是新生隐球菌。
✎感染部位
隐球菌可通过呼吸系统、血液和淋巴系统或局部侵入等方式感染，全身各脏器均可累及，如皮肤、黏膜、肾脏、肾上腺、胃、甲状腺、前列腺、心脏、乳房、肝脏、脾脏、骨骼、关节等。
由于各感染部位所引起的临床表现并无特异性，故易引起临床误诊或漏诊。
✎诊断与鉴别诊断
培养仍然是隐球菌感染确诊的“金标准”，通常需时2~5天。因脑脊液中隐球菌含量较少，故需多次培养以提高培养阳性率。
此外，脑外可疑病灶的标本分离培养也具有重要的临床意义。有学者认为，即使无泌尿和呼吸系统症状和体征，尿和痰液的培养仍是必需的。因为在呼吸道感染早期，血清隐球菌抗原滴度低，肺部影像学无异常，而此时痰培养可以阳性。同样，尽管没有肾脏的实质改变，尿培养也可以阳性。
血培养阳性常发生于大剂量应用糖皮质激素、粒细胞缺乏症及艾滋病等免疫抑制或缺陷患者。肺隐球菌病患者支气管肺泡灌洗液检测阳性率略高于经支气管活检，且较活检并发症少。
皮肤隐球菌病应与粉刺、传染性软疣、皮肤结核、恶性肿瘤相鉴别。隐球菌皮损处隐球菌较多，通过活检易于诊断。骨、关节隐球菌病须与骨结核、骨其他真菌感染等疾病相鉴别，可通过骨活检或穿刺吸出物的墨汁染色涂片、真菌培养来确诊。
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