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病例介绍
✎病史
患者男性,68岁。
因“全身反复多发性脓肿1 年,伴低热2个月余”入院。
患者于1年前偶然发现腰背部有一蚕豆大小肿块,触之稍有压痛。1个月后,肿块增至鸡蛋大小,遂于当地医院就诊,行腰背部CT示,左侧腰背部肿块,位于筋膜内,不与胸腹腔相通。肺部CT示,右上肺多发炎性病灶伴脓肿形成(图1)。然而,患者多次接受血培养及腰背部、肺部细针穿刺抽吸脓液培养,结果均为阴性。故予以脓肿切开引流,以及多种抗菌药物经验性治疗,效果仍不佳。
图1 肺部CT可见右上肺病灶伴脓肿形成
2个月后,患者再行肺部CT及全身正电子发射断层显像-计算机体层扫描(PET-CT)检查,结果显示,右上肺多发感染性病灶伴肺脓肿形成,多发椎体骨质破坏,以胸5(T5)及胸11(T11)椎体及附件为明显,伴椎旁软组织肿胀。考虑患者为全身多发播散性、化脓性骨髓炎,并累及T5及T11水平椎管可能较大。又改用抗结核治疗(异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠、阿米卡星静脉滴注,乙胺丁醇、吡嗪酰胺口服)2周,病情仍未见好转,并出现发热,体温波动在38.4℃左右,出现双下肢无力以及尿潴留。脊柱磁共振成像(MRI)示胸、腰椎,以及肋骨多发骨质破坏,T11-腰2(L2)层面椎旁异常信号,考虑脓肿可能大,T4、T5相应节段骨质破坏,伴椎管狭窄、脊髓受压(见图2、3)。为进一步诊治转入我院。
图2 胸腰椎MRI示多发椎体破坏(a)
图3 胸腰椎MRI示多发椎体破坏(b)
患者既往有2型糖尿病1年余,否认有养鸽或鸽粪接触史。
✎体格检查
神志清楚,皮肤、黏膜无黄染,未见皮下出血点,浅表淋巴结未及肿大,背部可见窦道,由纱布覆盖。双侧瞳孔等大等圆,对光反应正常,脑神经检查阴性。颈软,气管居中,心、肺听诊无异常。腹软,肝、脾肋下未及,腹部无压痛、反跳痛,双下肢无水肿,病理征未引出,T10-L2椎体有轻度压痛,双上肢伸曲肘肌力Ⅴ级,握力5 级,双下肢肌力0级,脐以下感觉减退,肌张力稍高。
✎辅助检查
入院后,患者人类免疫缺陷病毒(HIV)初筛试验阴性;血真菌(1,3)-β-D-葡聚糖试验阴性;CD4+T淋巴细胞计数为3.7×106/L;多次查血隐球菌乳胶凝集试验均为阴性。
胸椎CT示,T4、T5骨质破坏伴椎旁脓肿。患者转骨科行胸椎旁脓肿切除,以及胸椎内固定术;同时进行活组织检查,结果显示仍为椎体急、慢性炎症;细菌、结核以及真菌培养均为阴性。
✎诊疗经过
再次予异烟肼(0.6 g,qd)、对氨基水杨酸(6 g,qd)、利福平(0.45 g,qd)抗结核治疗2周,效果不佳,患者体温仍波动于38℃左右。停用异烟肼,加用阿米卡星、左氧氟沙星、克林霉素治疗2周,未见明显效果。加用伊曲康唑治疗1周,体温仍在38℃左右而停用。又予复方磺胺甲唑(SMZco)注射液2支bid静滴,及口服多西环素(0.1 g bid)。患者体温渐降至正常,脓肿消退,出院后维持治疗。
2个月后,患者右侧腹股沟又出现约5 cm×6 cm的肿块,局部皮肤色泽正常,肿块质韧、边缘欠清,有轻度压痛,CT及MRI提示右侧髂部脓肿(见图4、5)。再次予SMZ、夫西地酸钠、利奈唑胺、阿米卡星、左氧氟沙星及口服乙胺丁醇、克拉霉素治疗,患者体温未恢复正常,且肿块较前增大。
图4 右侧髂部脓肿(横断面)
图5 右侧髂部脓肿(正面)
再转至骨科行右髂部脓肿切开引流术,引流约700 ml棕色脓液。床旁接种引流脓液,培养结果显示为新生隐球菌,考虑髋关节新生隐球菌感染。予两性霉素B脂质体联合伊曲康唑抗真菌治疗。两性霉素B脂质体累计剂量达2.5 g时,患者体温恢复正常;后改用两性霉素B联合氟胞嘧啶(1.5 g,qid)治疗,两性霉素累计剂量达3 g后停药,改用氟胞嘧啶(1.5 g,qid)联合氟康唑(400 mg,qd)继续治疗4个月,并随访至今,患者体温一直正常,无新发脓肿出现,且能自行缓慢行走。
复旦大学附属华山医院 翁心华 教授点评
⒈本患者慢性起病,表现为皮下、肺、椎旁及髋关节脓肿,多次细菌、真菌涂片、培养阴性,先后多种抗菌、抗结核治疗无效,但最终分泌物培养为隐球菌,并经改用两性霉素B后,病灶渐缩小、吸收,证实为播散性隐球菌病。
⒉肺和中枢神经系统是隐球菌最常见的感染部位,少数患者伴播散性改变,多存在严重免疫低下。本患者有多发脓肿伴骨质破坏,多次查颅脑MRI及CT未见异常,且无明显免疫低下基础疾病(有糖尿病史,但血糖控制较稳定;CD4+淋巴细胞数轻度降低),发生播散性隐球菌病实属罕见。诊断方面,患者早期多部位脓液多次细菌、真菌培养、隐球菌乳胶凝集试验均为阴性,在病程达1年后脓肿切开引流液床旁接种,才培养到隐球菌,提示在早期分泌物中分离培养出隐球菌有时较困难。当高度怀疑真菌感染时,要改变常规送脓液方法而采用床旁接种,以提高检出阳性率。
⒊ 研究表明,血清隐球菌荚膜多糖抗原测定的敏感性和特异性均高达96%,而该患者血清隐球菌特异抗原多次检测均为阴性,实属少见,说明对于一些特殊病例,敏感性很好的隐球菌荚膜多糖抗原检测也存在一定的假阴性。故对慢性多发脓肿患者多次、多部位真菌培养仍具重要临床价值。治疗方面,从该病例可看出,单纯病灶清除虽有一定作用,但会反复,而联合积极抗真菌治疗后,患者得以恢复。短程治疗常难以看出疗效。因此,明确诊断很重要,而感染部位局部手术清创,联合长期抗真菌药物治疗是治疗成功的关键。
隐球菌病精要
✎概述
隐球菌在自然界广泛存在,可从水果、蔬菜、土壤、桉树花和鸟类排泄物中分离出,其中从鸽粪中分离出的新生隐球菌被认为是人类感染的最重要来源(图)。
隐球菌病在世界各地均有发生,可发生在任何年龄组,多见于20~50 岁人群,儿童相对少见,男性较女性为多,呈散发性分布。
我国自1948年杨国亮教授在上海发现隐球菌病例以来,全国大部分省、市陆续有病例报告,且呈逐年增多的趋势,主要发生于恶性肿瘤、大剂量糖皮质激素使用等基础之上,但亦有半数患者并无明确的免疫功能低下疾病。
✎隐球菌分类
隐球菌属(Cryptococcus)至少有30多个种,其中具致病性的多为新生隐球菌(C. neoformans)和格特隐球菌(C. gatti),过去分别称为新生隐球菌新生变种和格特变种。其他种类隐球菌,例如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等,偶有引起人类感染的临床病例报告。我们通常所指的隐球菌主要就是新生隐球菌。
✎感染部位
隐球菌可通过呼吸系统、血液和淋巴系统或局部侵入等方式感染,全身各脏器均可累及,如皮肤、黏膜、肾脏、肾上腺、胃、甲状腺、前列腺、心脏、乳房、肝脏、脾脏、骨骼、关节等。
由于各感染部位所引起的临床表现并无特异性,故易引起临床误诊或漏诊。
✎诊断与鉴别诊断
培养仍然是隐球菌感染确诊的“金标准”,通常需时2~5天。因脑脊液中隐球菌含量较少,故需多次培养以提高培养阳性率。
此外,脑外可疑病灶的标本分离培养也具有重要的临床意义。有学者认为,即使无泌尿和呼吸系统症状和体征,尿和痰液的培养仍是必需的。因为在呼吸道感染早期,血清隐球菌抗原滴度低,肺部影像学无异常,而此时痰培养可以阳性。同样,尽管没有肾脏的实质改变,尿培养也可以阳性。
血培养阳性常发生于大剂量应用糖皮质激素、粒细胞缺乏症及艾滋病等免疫抑制或缺陷患者。肺隐球菌病患者支气管肺泡灌洗液检测阳性率略高于经支气管活检,且较活检并发症少。
皮肤隐球菌病应与粉刺、传染性软疣、皮肤结核、恶性肿瘤相鉴别。隐球菌皮损处隐球菌较多,通过活检易于诊断。骨、关节隐球菌病须与骨结核、骨其他真菌感染等疾病相鉴别,可通过骨活检或穿刺吸出物的墨汁染色涂片、真菌培养来确诊。
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