作者：张彦萍 段怅
单位：河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学二科
引用本文: 张彦萍, 段怅. 间质性肺疾病合并肺癌的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(12) : 1249-1255. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220613-00498.
间质性肺疾病（ILD）合并肺癌越来越受到关注，ILD是肺癌发生的独立危险因素，两者有共同的促纤维化和促癌的病理生理机制，因此不只是共病。本文对间质性肺疾病合并肺癌的流行病学、发病机制、治疗（包括手术、化疗、放疗）后的获益、急性加重的发生率和危险因素等进行了综述。旨在提高临床医师对间质性肺疾病合并肺癌的认识及诊疗水平，加强个体化管理，改善患者生存质量。
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组异质性弥漫性肺实质疾病，发病率越来越高，研究显示，ILD发生肺癌（lung cancer，LC）的风险约为10%~20%［1］，是正常人群的3.5~7.3倍。肺癌大多是在ILD之后诊断的，但也有汇总分析表明LC诊断时，ILD发病率为2.4%~10.9%［2］。因此，LC-ILD越来越受到关注。
1. 特发性肺纤维化（IPF）合并肺癌（IPF-LC）：是临床最常见的纤维化性ILD，是肺癌发生的独立危险因素，Yoo等［3］总结IPF-LC的累积发病率在1年、3年、5年、10年分别为1.1%、8.7%、15.9%、31.1%，发病密度为32.6/1000人年，IPF发生肺癌的中位间隔是38个月，平均存活时间缩短为1.6~1.7年。在一项4 672例IPF伴发非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的研究中发现，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者分别占42.7%、14.9%、22.5%和13.3%。IPF-LC的组织学亚型依次为鳞癌（37.82%）、腺癌（30.79%）、未分化小细胞肺癌（20.48%）、大细胞肺癌（5.21%）［4］。男性、年龄、吸烟包年数和FVC的快速下降与肺癌发展独立相关。2.其他ILD-LC：其他ILD中肺癌风险的数据很难统计，因为某些ILD与吸烟或接触致癌物密切相关。一项回顾性研究报告了在平均67.4个月的结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）患者中，肺癌的发生率为5.5%，1、3和5年累计发病率分别为0，1.8%和2.9%［2］。研究发现，肺癌是最常见的硬皮病（SSc）相关癌症，对SSc-LC患者进行尸检发现肺癌原发病变均在ILD基础上发生［5］。特发性炎症性肌病（IIM）可以表现为副肿瘤综合征，但是合并ILD的IIM患者发生恶性肿瘤的风险显著降低，但ILD作为IIM恶性肿瘤保护因子的发病机制尚不清楚［6］。在职业性ILD中，矽肺是肺癌的危险因素，同时吸烟显著增加矽肺患者的肺癌风险，RR由2.37上升至4.47［7］。石棉肺中33%的患者有吸烟和石棉双重暴露。结节病的数据存在争议，一项荟萃分析表明，结节病最初与LC风险增加无关，但在诊断后5年风险增加，RR为1.53，随后风险降低，并在10年后RR降为0.48。关于过敏性肺炎（HP），日本的一项研究发现在104名HP患者中有11例发生肺癌，均为吸烟者，其中7名患者肺活检为寻常型间质性肺炎（UIP）［8］。因此一旦临床明确诊断ILD后建议密切随访，注意早期肿瘤的筛查。在IPF-IC研究中发现，肺癌通常发生在纤维化区域或附近，一般认为组织损伤后的异常修复是IPF患者发生癌症的原因［9］。分子技术的进展也提供了遗传学和表观遗传学水平的证据，异常的基因表达或信号通路激活、DNA甲基化和组蛋白修饰是IPF和癌症的共有机制［10］。1.遗传学：大规模全基因组关联研究表明，几乎三分之一IPF的进展可以用MUC5B、端粒酶和表面活性相关基因来解释［11］。特定种系突变对IPF和肺癌都有预测作用，使得癌基因和抑癌基因失衡，最终导致肺纤维化中的癌变。某些在IPF发生和发展过程中起重要作用的基因突变在LC中也有出现。表面活性蛋白基因SFTPA2功能性突变（单碱基取代密码子198和231）及SFTPA1（p.Trp211Arg）的错义突变导致内质网应激和细胞凋亡，与IPF合并腺癌相关［12］。家族性IPF与端粒酶复合物TERT（端粒酶逆转录酶）和TERC（端粒酶RNA组分）的突变、端粒缩短、端粒功能失调有关，另有研究表明，端粒延长的患者患肺癌的风险增加，短端粒或长端粒是否易患肺癌和IPF尚不清楚，细胞特异性决定了端粒长度和端粒酶功能的差异模式，从而倾向于不同的表型［13］。p53、KARS、BRAF、MET、p21在IPF或IPF-LC患者肺组织中的突变和表达改变见表1［14, 15］，而且BRAF抑制剂已经被用于指导肺癌患者的治疗［16］。
2.表观遗传学：全基因组甲基化分析显示在IPF和肺癌样本中有相似的甲基化谱。这两种疾病都代表了由于潜在的随机表观遗传变化而加速衰老过程的模式，某些非编码RNA的异常表达对纤维化和癌变都有作用。miR-21介导肺成纤维细胞的活化和肺纤维化，NSCLC中的miR-21、miR-155表达增加与生存率低和肿瘤复发有关［17］。已知与发育途径相关的几种miRs，如let-7d和miR-29，在IPF及肺癌组织中的表达改变见表1［18, 19］。3.信号传导通路：包括Wnt/β-catenin、转化生长因子-β、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B和酪氨酸激酶等多种信号传导通路的异常激活参与了IPF和LC的发病过程［12］。这些异常活化的信号过度表达其靶基因，参与癌症侵袭、肺重塑和上皮细胞-间充质转化，PI3K抑制剂已用于IPF和肺癌的治疗［20, 21］。酪氨酸激酶信号作为参与细胞生长、分化、黏附、凋亡和血管生成的关键调节途径，诱导成纤维细胞分泌细胞外基质（ECM）和生长因子，同时参与肿瘤细胞的 生长、血管和淋巴管的生成，与癌症和纤维化的发生和发展均有关［22］。近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛用于晚期NSCLC的一线治疗，研究发现，在IPF肺组织中细胞程序性死亡配体1（PD-L1）表达阳性且患者血清中sPD-L1的浓度也显著升高，目前认为CD4+T细胞通过产生IL-17A和TGF-β1促进IPF和肺癌发生发展［23］。4.细胞衰老和上皮细胞-间充质转化（EMT）：衰老是IPF和肺癌发病机制的核心。实验表明，来自IPF患者的肺成纤维细胞和上皮细胞都获得了与衰老相关的分泌表型，该表型抵抗凋亡并过量产生促纤维化介质［24］。然而，在癌症中细胞衰老的作用是有争议的。一方面，细胞衰老可以限制细胞的复制能力，并最终防止恶性肿瘤的增殖［25］。另一方面，衰老的成纤维细胞可能通过分泌某些生长因子和细胞因子而促进癌性上皮细胞化生［26］。有学者从人肺组织分离的成纤维细胞中，发现高表达α-平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞具有异质表型，除了很强的ECM合成功能，还能促进EMT。TGF-beta介导的EMT可能参与了IPF病程中肺癌的发生、发展［27, 28］。ILD-LC大多是在HRCT随访中发现结节增大而诊断。结节的平均倍增时间为77 d，64%发生在下叶，53%发生在纤维化/健康组织界面，31.8%发生在纤维化区域［29］。Jeon等发现55%~93%的ILD病例中出现纵隔淋巴结反应性增大，单纯通过HRCT来判断肿瘤的良恶性及其纵隔淋巴结是否转移是很困难的，而PET-CT相对于HRCT的特异性增加（91%：47%），诊断准确率从14%提高到33%［30］，PET-CT可以作为ILD-LC患者纵隔淋巴结分期的术前评估。对于直径<8 mm的肺部结节，建议每3~6个月复查HRCT，如果结节进展，建议完善PET-CT扫描。对于直径≥8 mm的结节，强烈建议PET-CT扫描，如果提示肿瘤病变，建议选用创伤最低的方法诊断，例如经胸穿刺活检（TTNB）或者超声引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）。如果患者不适合活检，建议多学科讨论，以制定个性化的治疗方法［2］。1.外科治疗：由于癌症复发和术后急性加重（acute exacerbation，AE），ILD-LC患者围手术期并发症和病死率较高，长期预后差。日本一项大规模队列研究发现，ILD-LC患者术后不良事件主要发生在第10天，发生率为9.3%，病死率为43.9%，有35.6%患者在30 d内死于AE［31］。因此不主张积极的手术干预。目前认为手术操作、男性、术前应用激素、AE病史、KL-6水平、UIP型、FVC%下降等是术后AE的独立危险因素［31］。对于接受手术的患者，有大型队列研究比较了1 763例ILD-LC和单纯LC患者术后五年生存率：ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期和Ⅳ期五年生存率分别为59%：86.8%、42%：73.9%、43%：61.6%、29%：49.8%、25%：40.9%、17%：27.8%、17%：27.9%。多变量分析显示，手术类型、预测肺活量百分比和肿瘤位置是生存的独立预测因素，肺叶切除/全肺切除术导致AE-ILD发生的概率是楔形切除术的5.7倍［32］。关于预防性抗纤维化治疗和术后不良事件之间的关系，目前尚未达成共识。研究认为，吡非尼酮能够降低围手术期病死率和急性加重风险［33］。Iwata等［34］比较了术前接受吡非尼酮治疗的31例患者与未接受治疗的19例患者，AE-IPF发生率在术后30 d内分别为0.0%：10.5%（P=0.07），在术后90 d为3.2%：21.1%（P=0.04）。建议要严格筛选ILD-LC手术患者，谨慎选择手术时机及切除范围，仔细评估早期AE诱发的死亡风险和晚期肿瘤复发的风险，可以通过预防性抗纤维化治疗降低术后不良事件的发生。2.化疗：对于ILD-LC患者化疗效果的评估研究较少，最近的一项涵盖了七项研究的荟萃分析显示，ILD-LC患者化疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）为41.3%、疾病控制率（disease control rate，DCR）为77.7%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）是 4.4个月，总生存期（Overall Survival，OS）是 8.5个月［35］。因为ILD是独立的预后不良因素，PFS的RR为2.33，OS的RR为2.87［36］。Kenmotsu等前瞻性研究发现，卡铂联合紫杉醇治疗ILD-NSCLC总有效率为38 %，AE-ILD的发生率为4.3%~9.5%，UIP型比非UIP型更容易出现AE（30%：8%，P=0.005）。长春瑞滨或紫杉醇AE发生率相对较低（0和3%），顺铂或卡铂相当（10%和13%），多西他赛（28%）和依托泊苷（24%）则较高［37］。卡铂联合白蛋白紫杉醇 AE发生率为0~8.3%，与不合并肺癌的ILD患者在自然进程下的AE发生率（8.5%）近似［38, 39］。Costabel等［40］发现，应用尼达尼布治疗的FVC<70%的IPF患者，AE发生率降低（7.7%：14.9%）。Otsubo等［41］目前正在评估尼达尼布在预防卡铂联合白蛋白紫杉醇引起的AE中的作用，结果令人期待。目前大多数研究很少探索最佳二线治疗方案。回顾性研究发现二线治疗培美曲塞相关的药物性肺损伤发生率，ILD组和非ILD组分别为12%、1.1%［42］。在接受多西他赛单药二线治疗的患者中，AE-ILD的发生率为14.3%［43］。对于小细胞肺癌（SCLC）合并ILD的患者，Naccache汇总了三项研究，47例患者接受卡铂-依托泊苷化疗，33例患者接受顺铂-依托泊苷化疗，ORR和DCR分别为62.5%；88.2%、75%；94%，PFS为4.5~5.5个月，OS为7~9个月［2］。因此，临床医师应该谨慎选择化疗方案，仔细评估化疗药物的获益及风险，尤其对UIP型患者，化疗时需要密切监测以防AE-ILD的发生。3.靶向治疗：肺癌靶向治疗已经成为NSCLC的一线治疗，在亚洲NSCLC患者中EGFR突变最常见，约占50%，Kras（8%~10%）、ALK（3%~5%）、ROS1（2%~3%）、HER2（2%~3%）、RET（1%~2%）、BRAF（0.5%~1%）［44］。然而在ILD-NSCLC中，基因突变率是显著降低的，伴或不伴ILD的NSCLC患者的EGFR基因突变率，为0~5.8%：24.3%~47%［2］。Guyard 等［45］分析了来自ILD-NSCLC患者的27个样本中22个癌症相关的基因位点，发现13个基因的41个突变和1个EGFR扩增，没有发现ALK和ROS1突变。随着接受靶向治疗的患者数量增加，药物性肺损伤越来越受到临床重视。回顾性分析发现，吉非替尼和厄洛替尼作为常用的EGFR-TKI，ILD的RR为1.53，其中1.5%的患者发生吉非替尼相关的ILD，0.9%的患者发生厄洛替尼相关的ILD ［46］。亚洲人群比非亚洲人群更易发生EGFR-TKI相关ILD（2.5%∶0.9%）。有ILD基础的患者，吉非替尼诱导AE发生率显著升高（13.9%∶3.8%，P=0.013）［47］。在接受ALK-TKI治疗的NSCLC患者中，发现3级和4级ILD的发生率为2.5%［48］。Pellegrino等［49］统计赛瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼治疗期间肺部AE发生率分别为1.1%、2.6%和1.8%。65%的病例为3级或4级事件，病死率为9%［49, 50］。这提示我们应用靶向药物需谨慎。4.免疫治疗：ICIs相关肺炎（CIP）是免疫治疗相关不良反应中最常见的死亡原因，发生率28.0%，从开始治疗到发生ILD的中位时间为2.3（0.2~27.4）个月。CIP的影像学表现为机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤、过敏性肺炎等［51］。文献报道应用Nivolumab治疗的ILD-NSCLC患者CIP发生率较未合并ILD的患者高，两组RR为27%∶13%（P=0.078）。ILD-NSCLC组总的和严重的nivolumab相关肺炎的发生率显著高于未合并ILD组（31%∶12%，P=0.014，19%∶5%，P=0.022）［52］。抗纤维化治疗是否减低ICIs相关的ILD急性加重，临床上还需要更多的前瞻性研究。1例ILD-NSCLC患者在先后接受帕博利珠单抗和阿特利珠单抗治疗后都发生了CIP，后加用尼达尼布作为补充治疗，再次应用阿特利珠单抗治疗，没有发生AE-ILD［53］。5.IPF和肺癌相关分子和靶向药物的发展现状：目前正在研发的多种抗IPF的药物，如抗趋化因子配体2（CCL2）抗体、半乳糖凝集素-3抑制剂、TGFβ抑制剂等，也正在针对NSCLC进行临床研究［54］。还有一类新型抗IPF药物mTOR激酶抑制剂GSK-2126458，正在进行针对晚期实体瘤的研究（表2）。
由于大多数肺癌的药物临床试验均排除了ILD患者，因此抗癌药物治疗ILD-LC的研究还在起步阶段。多效药物PI3K/mTOR抑制剂omipalisib，作为一种抗癌药物，在肺纤维化实验模型中显示出抗纤维化作用，正在人体试验中进行评估［55］。Wnt途径抑制剂vantictumab已在NSCLC中进行了Ⅰ期试验，在肺纤维化中也进行了临床前研究［56］，其他相关分子和靶向药物的研究现状见表2。6.放疗：日本的一项调查显示临床医师对ILD-LC病例的放射治疗并非持积极态度，因为有7.5%的ILD-LC患者接受放疗后发生了AE-ILD，病死率为20.0%，尤其对于IPF-LC患者来说，放疗也可能是有害的［57］。研究认为宿主因素（>50岁，吸烟，ILD、慢阻肺、自身免疫性疾病）、遗传因素、位于下肺的肿瘤、同步化疗、照射剂量、体积、放疗技术计量分割等通常会增加放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）的风险［58］。临床上较为常用的照射剂量学因子有V5、V20和Dmean，当V20<30%~35%、V5<65%，Dmean<20~23Gy，RILI发生的风险降低［59］。Graham等前瞻性研究发现，当V20<22% 时，无RP发生；在22%~31%时，8%的患者发生2级RP；在32%~40%时发生3级以上的RP；>40%时，3~5级RP发生率为23%［60］。有学者在动物实验中发现尼达尼布可以减少辐射诱导的纤维化、间质性水肿和血管炎［61］。在常规放疗之外，立体定向放射治疗（stereotactic radio-therapy，SBRT），在过去10年中已经成为不能手术的Ⅰ期NSCLC的重要选择。Glick等学者发现，在接受SBRT治疗的患者中，ILD-LC组较非ILD-LC组RILI发生率显著升高，其中≥2级放射性肺炎的发生率分别为20.5%和5.8%（P<0.01），≥3级的分别为10.3%和1.0%（P<0.01），ILD患者中的中位生存期为27.4个月，非ILD患者为34.8个月［62］。有学者进行回顾性研究评估ILD-LC患者行碳离子放射治疗的安全性，发现患者3年和5年的总生存率分别为46.3%和30.4%（Ⅰ期为57.2%和42.4%），且与接受SBRT治疗的患者相比AE发生率较低［63］。综上所述，ILD患者建议3~6个月进行HRCT随访，选用创伤最低的检查方法，及早发现合并肺癌的共病患者，因为早期诊断才是选择治疗方法的基石。对于ILD-LC的治疗必须进行MDT评估，谨慎选择手术患者。不管是特定的抗癌药物或者处于研究中的抗纤维化药物，作为共病患者的治疗，还需要更多的前瞻性研究来证实。
参考文献（略）
