利托那韦/奈玛特韦（Paxlovid）临床应用

2021年12月21日 FDA 紧急授权（EUA）

辉瑞新冠口服药利托那韦/奈玛特韦 Paxlovid

复方抗病毒药物，由利托纳韦和奈玛特韦（主要活性成分）组合而成
12 岁以上及体重 ≥40 kg
用于治疗非住院、轻症且具有发展成重症疾病高风险的人群
前者是 CYP3A4 代谢酶的抑制剂，减缓奈玛特韦的代谢而提高其体内暴露水平；后者作为主要活性成分是 SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被称为 3CL 或 Mpro）抑制剂。
目前还没有 18 岁以下 3 期临床研究数据，EUA 基于成人数据推断儿童患者使用限于 12 岁以上及体重 ≥40 kg

2022.02.11, 中国药监局（NMPA）按照药品特别审批程序，附条件批准 Paxlovid 进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠肺炎患者。

作用机制

新冠病毒在体内复制时，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括 3CL 在内的病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个功能性蛋白。而奈玛特韦可以抑制 3CL 蛋白酶，使病毒不能获得功能性蛋白，进而导致无法复制增殖。

Simonis A, et al. A comparative analysis of remdesivir and other repurposed antivirals against SARS-CoV-2. EMBO Mol Med. 2021 Jan 11;13(1):e13105.

药品剂型及规格

成人剂量：口服，每天两次，每次三片 (一片利托纳韦和两片奈玛特韦)，持续五天

Paxlovid FDA 紧急授权主要数据来自Ⅲ期临床（EPIC-HR，NCT04960202）

2021 年 7 月开始入组，观察组给予 Paxlovid，对照组给予安慰剂
主要终点为 28 d 内与新冠肺炎相关的住院率或病死率
纳入标准 Inclusion: 非住院成年患者、5 天内确诊、≥ 1 个症状、≥ 1 个重症危险因素
排除标准 Exclusion: 住院、既往新冠、HIV（病毒载量 >400）、慢性肾病或肝病、与 CYP3A4 的药物相互作用、在 34 天内接种新冠疫苗、接受康复期 COVID-19 血浆、血氧饱和度 <92%，怀孕或母乳

高危风险因素

2085 例患者，在出现新冠肺炎症状 5 d 内用药的患者中，与对照组相比，观察组患者因新冠肺炎住院率及死亡风险下降了 88%。观察组中 0. 8% 的患者在随机分组后的第 28 天住院（8/1039，无死亡），而对照组中有 6. 3% 的患者住院（66/1046，随后有 12 例死亡）。

两组患者中出现的不良反应发生率接近（23% vs. 24%），其中大多数症状较轻。与对照组相比，观察组患者严重不良反应发生率更少（1. 6% vs. 6. 6%），因不良反应而停药发生率也更少（2. 1% vs. 4. 2%）。

临床试验中看到的 ADR 是：味觉障碍（味觉改变） 6%；腹泻 3%；高血压（高血压）1%；肌痛（肌肉酸痛）1%。

在 EPIC-HR 试验的次要终点分析中，评估了基线和第 5 天的 SARS-CoV-2 病毒载量。与对照组相比，观察组患者的病毒载量下降了约 10 倍。

肾功能不全剂量调整如下图

安全用药实践研究所 (ISMP) 发出警报，让人们意识到 Paxlovid 可能会发生的剂量错误。

该产品对中度肾功能不全的人有特殊的配药要求。Paxlovid 仅在装有五张吸塑卡的纸盒中提供，每张都有每日早晚剂量，包括两片奈玛特韦和一片利托那韦。对于肾功能不全的患者（GFR 30-60 ml/min），在配药前，需要从每张卡早晚剂量中取出一片奈玛特韦。

警惕很多药物相互作用，下图只是一小部分

出自NIH COVID-19 guidelines

查询Paxlovid药物相互作用，可参考以下数据库及文献资料：

（1）利物浦大学 HIV 药物相互作用数据库

https://www.hiv-druginteractions.org/site_updates/496

（2）NIH发布的新型冠状病毒肺炎治疗指南：

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ritonavir-boosted-nirmatrelvir--paxlovid-/

（3）Nirmatrelvir/ritonavir use: Managing clinically significant drug-drug interactions with transplant immunosuppressants.

https://doi.org/10.1111/ajt.16955

(4) 密歇根大学医院的Paxlovid药物相互作用参考资料：

https://www.med.umich.edu/asp/pdf/outpatient_guidelines/Paxlovid-DDI.pdf

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