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COVID-19-TB发病机制

胸科之窗

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贺强兴 翻译

南阳市第六人民医院


文献来自:




引言



COVID-19疫情在世界范围内的流行引起广泛关注。其他传染病,如结核病(TB),一种由结核分枝杆菌引起的传染性和空气传播的细菌感染,也不应被忽视。结核病一直是对公共卫生的古老威胁,是人类死亡的十大原因之一。

COVID-19的体征和症状几乎与结核病和其他流感感染相同,都以人类呼吸道为目标,主要通过受感染者的呼吸道飞沫传播给健康人,这可能导致肺炎和细胞因子风暴,导致严重的呼吸道疾病。新冠肺炎-TB复合感染可能是致命的,除了细胞免疫缺陷、凝血激活、心肌梗死和其他器官功能障碍外,还加剧了当前的新冠肺炎疫情。

SARS-CoV-2结核分枝杆菌共感染的发病机制是什么?SARS-CoV-2对结核病患者存在什么影响?以及SARS-CoV-2和结核分枝杆菌感染的病理途径,卡介苗接种对SARS-CoV-2合并结核分枝杆菌感染病例存在什么影响?COVID-19-TB患者如何管理?这些都是很有意义的话题。

现将Frontiers in Immunology近期综述选取临床相关部分简介如下,具体内容请见原文:
Shah T, Shah Z, Yasmeen N, Baloch Z, Xia X. Pathogenesis of SARS-CoV-2 and Mycobacterium tuberculosis Coinfection. Front Immunol. 2022 Jun 16;13:909011. doi: 10.3389/fimmu.2022.909011. 

SARS-CoV-2和结核分枝杆菌发病机制



SARS-CoV-2通过气溶胶进入宿主,进入肺泡,并与宿主的先天免疫细胞相互作用。SARS-CoV-2和结核分枝杆菌感染的肺泡巨噬细胞分泌细胞因子,将其他免疫细胞(即单核细胞、巨噬细胞、CD4+、CD8+淋巴细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞)激活到感染部位。

(A)在严重的COVID-19感染中,旺盛的促炎细胞因子反应可能导致肺损伤。严重感染的 COVID-19 患者的肺部表现出免疫反应升高,导致肺炎、呼吸窘迫、肺纤维化和淋巴细胞减少(淋巴细胞计数减少)。SARS-CoV-2毒力因子与宿主肺部相互作用,引发免疫反应。这些相互作用可能会削弱先天免疫反应,导致分枝杆菌附着、生长和播散增加。

(B)在严重的结核病感染中,活化的淋巴细胞产生过多的促炎细胞因子反应,称为细胞因子风暴。结核分枝杆菌感染可导致免疫系统较弱或免疫功能低下的人群出现症状性结核。细胞因子风暴介导的炎症导致多器官功能障碍。结核分枝杆菌感染和定植可能通过下调宿主免疫反应,使病毒存活、生长和发病机制,使肺部易感染SARS-CoV-2。COVID-19-TB合并感染中宿主免疫反应受到抑制,可能导致结核病加重。此外,潜伏性至活动性结核的再激活表明SARS-CoV-2感染可加重结核分枝杆菌的发病机制。

▲图1 SARS-CoV-2发病机制

SARS-CoV-2大流行对结核病患者的影响



8项研究报告了来自9个国家的80例COVID-19-TB合并感染者,意大利报告的活动性肺结核病例最高(51%)(100例)。表1显示了不同国家报告的一些COVID-19-TB合并感染情况。

COVID-19和结核病都是高度传染性疾病;例如,一名COVID-19患者可能在短短五天内感染约2.5人,而活动性肺结核患者每年可能感染多达15人(可能是由于潜伏期长)。报告的COVID-19-TB患者的诱发因素与没有COVID-19的结核病患者相当。糖尿病、肾衰竭、肝病和吸烟是COVID-19-TB感染的合并症。

一个国家内的COVID-19结核病例因人们的社会经济地位和疾病预防措施而异。此外,还确定了几种COVID-19-TB危险因素,例如年龄,营养不良和合并症,例如呼吸系统前疾病,糖尿病等。研究还显示,老年人和年轻人,无论是否有预先存在的临床并发症,既往结核病或肺损伤史,都有感染COVID-19的风险。一项临床研究显示,COVID-19-TB患者也存在类似的免疫失调反应,这意味着合并感染会带来疾病恶化的双重风险。此外,卫生条件差,过度拥挤和其他自身免疫性疾病是发展这两种疾病的危险因素。

COVID-19的另一个严重问题是结核病性质,患者的长期治疗(通常为6-24个月),治疗结果差(即耐药结核病),药物停药和其他严格的大流行隔离措施。COVID-19病例结核病临床试验面临的治疗中断风险和其他问题引起了人们的关注。在COVID-19-TB病例中报告了低氧血症,呼吸系统疾病,葡萄糖异常,长期住院,叠加细菌感染和多器官衰竭。

需要优先考虑对COVID-19患者进行常规结核病检测:中国沈阳初级保健医院的一项病例对照研究中,36名COVID-19患者中有13人结核病检测呈阳性,这意味着结核分枝杆菌感染增加了宿主对SARS-CoV-2感染的易感性。一项大规模的临床研究应评估重症结核病对COVID-19合并感染的负面影响。老年人(>70岁)和COVID-19-TB患者的死亡率较高。根据一项荟萃分析,COVID-19合并感染会增加结核病患者死亡的风险(1.4倍)。来自八个国家的69名患者的调查结果显示,COVID-19-TB的死亡率分别为11.6%和14.3%。一项纵向队列研究着眼于COVID-19患者在感染结核病时死亡的风险,发现COVID-19-TB死亡率高于单一COVID-19死亡率(2.17倍)。相比之下,近25%的COVID-19结核病患者康复,低于单个COVID-19感染者。因此,建议对 COVID-19 病例进行常规结核病合并感染诊断。

▲表1评估COVID-19大流行对结核病患者影响的研究

SARS-CoV-2和结核分枝杆菌合并感染的病理途径



COVID-19和结核病都有主要影响肺部的空气传播,并具有相同的社会决定因素和症状。SARS-CoV-2和结核分枝杆菌可能在受感染的宿主细胞中协同作用。在潜伏性结核感染期间,结核分枝杆菌与肺部微环境相互作用并诱导免疫反应。具体证据表明,SARS-CoV-2 可能会引起敌对的促炎反应,包括感染细胞中的 IL2、IL1-β、IL4、IL6、IL10、IFNγ 和 TNFα。此外,COVID-19-TB合并感染中的几种刺激可能会加起来,导致细胞因子风暴。肺的坏死和凋亡可能导致损伤相关的分子模式分散。SARS-CoV-2呈现更具侵略性的凋亡,并促进免疫病理学和组织损伤。肺泡就像SARS-CoV-2和结核分枝杆菌的战场。结核分枝杆菌默默地浸润肺部,避免过度的宿主免疫反应。在轻度感染的情况下,个体免疫反应成功地消除了两种病原体。有时,结核病患者受损的肺部会影响局部免疫力,使宿主更容易受到COVID-19和其他空气传播病原体的影响。已经表明,SARS-CoV-2会加重肺结核状态,导致潜伏性结核变得活跃,从而进一步恶化肺功能。

在白俄罗斯进行的一项定量研究中,844名入院的COVID-19确诊患者接受了结核病检测。在总数中,47名患者患有结核病,对利福平耐药。一项包括来自中国的36例COVID-19病例的研究发现,肺结核病史会增加患者对严重SARS-CoV-2感染的脆弱性,这意味着应在COVID-19病例中常规检查结核病状态。

▲图2 SARS-CoV-2和结核分枝杆菌对宿主细胞的病理生理作用

卡介苗对 COVID-19 患者的影响



根据之前的研究,卡介苗疫苗接种可能会增强宿主的免疫力,这是否可以降低COVID-19的严重程度。在接种BCG的人群中观察到促炎细胞因子TNFα,IL1-β,IL6,IFNγ,肺泡巨噬细胞,T淋巴细胞和抗体滴度增加。基于宿主免疫反应,BCG疫苗接种可以预防或减少SARS-CoV-2感染,特别是在BCG接种疫苗的儿童。

BCG疫苗接种可预防结核病,DNA和RNA病毒感染,如疱疹和流感病毒,导致较低的发病率和死亡率。BCG疫苗刺激宿主免疫反应,产生抗体,防止结核病感染并防止入侵的结核分枝杆菌的传播。成人BCG疫苗接种可以通过刺激CD4+和CD8 +细胞对抗非靶向抗原,调节淋巴细胞对继发感染的反应,增加非特异性促炎细胞因子IL1-β和IL6对其他细菌病原体的侵害。BCG给药还促进先天免疫细胞反应,包括单核细胞,自然杀伤细胞和肺泡巨噬细胞,增加宿主对未来细菌/病毒感染的抵抗力。

BCG给药后,健康人将对SARS-CoV-2感染产生免疫反应,可能会降低病毒载量,抑制病毒复制,减少促炎细胞因子反应并诱发淋巴细胞减少症。BCG接种后随年龄增长保护力减弱,这也可能是SARS-CoV-2感染对儿童致病力弱,对老年人致病力强的原因之一。

COVID-19结核病例的诊断挑战和管理



同时进行COVID-19和结核病检测在增加合并感染诊断的可及性方面具有重要意义:由于COVID-19和结核病之间的症状相似,大多数人可能患有迟发性结核病,其症状与COVID-19几乎相似,包括咳嗽,发烧,呼吸问题和肺部病变,鼓励适当的诊断设施,以避免一种疾病的误诊。

获得COVID-19和结核病诊断检测是减少疾病传播的关键第一步。因此,有理由通过同时实施检测来改善COVID-19和结核病检测的可及性,特别是在结核病负担高的国家,以减少当前大流行对结核病患者的影响。包括印度尼西亚、南非、尼日利亚和印度在内的一些国家在大流行期间开始同时进行COVID-19和结核病诊断检测。

COVID-19患者应始终怀疑结核合并感染,无论他们是否表现出特定的呼吸道症状“——上述数据表明,结核合并感染会导致COVID-19的严重程度和更糟糕的结果。因此,重症结核病患者、对治疗耐药的患者或来自结核病感染高发国家的结核病患者可能怀疑COVID-19和结核病合并感染,而不是所有患者。

目前的COVID-19病例破坏了世卫组织减轻全球结核病负担的目标。为了减轻COVID-19大流行对结核病患者的影响,需要采取一致的做法来强调全球结核病负担,同时采取紧急措施支持和组织创新的结核病控制规划,并尽量减少医院就诊以预防COVID-19合并感染。应鼓励结核病患者在家中进行随访,以确保获得适当的抗结核药物。此外,智能手机技术的实施可能是评估和监测抗结核药物的绝佳选择。还建议世卫组织抗结核规划与发展中国家地方政府合作,预防COVID-19-结核合并感染。提高检测能力有助于高风险地区的医疗保健系统。实施有效战略,确定新的结核病热点,确保持续的抗结核药物运输和分配将是有益的,特别是在高风险地区。还可以采取先进的预防措施来控制COVID-19-TB合并感染。尽管COVID-19大流行面临社会和经济挑战,但仍应提供适当的卫生保健系统、有效的社会政策和平等的卫生设施,以控制和预防结核病合并感染。

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