脓肿分枝杆菌是第二常见的非结核分枝杆菌肺病病原体,包括三个亚种:脓肿、马赛和博莱。亚种的鉴定对疾病治疗至关重要,因为脓肿和博莱亚种诱导大环内酯耐药基因[erm(41)],导致临床大环内酯耐药。与此相反,马赛亚种没有活性erm(41)基因,因此在体外和临床上对大环内酯类方案敏感。脓肿分枝杆菌也容易发生获得性大环内酯类耐药性突变。大环内酯类耐药对大环内酯类治疗效果产生负面影响,因此,使用大环内酯类合适联合药物以保留其敏感特性是最重要的治疗重点。在大环内酯类药物之后,阿米卡星被认为是脓肿分枝杆菌治疗的第二大最重要的药物,尽管缺乏证实这一结论的数据。考虑预防获得性大环内酯耐药也适用于阿米卡星。最近的指南建议,治疗应该以体外药敏试验为指导,但除了大环内酯类和阿米卡星以外,其他抗生素没有经验证的对脓肿分枝杆菌的最低抑制浓度。
目前,推荐脓肿分枝杆菌治疗为强化期和维持期。这种方法对于大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌治疗较为成功,但对大环内酯类耐药的脓肿分枝杆菌治疗则不成功,甚至对其更积极的治疗也无法预测其治疗的成功性。新的药物已经问世,体外对脓肿分枝杆菌的抗菌活性鼓舞人心,但体内尚未验证到目前药物的优越性。在缺乏明确有效方案的情况下,我们为这种难治性微生物的管理提供建议。
关键词:阿米卡星; em基因;大环内酯类; 脓肿分支杆菌;马赛分枝杆菌在美国,脓肿分枝杆菌是导致非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染的原因,仅次于鸟分枝杆菌复合群(MAC)[1,2]。利用基因组测序将脓肿分枝杆菌分为三个亚种:脓肿、博莱和马赛[3,4]。脓肿亚种是美国快速生长分枝杆菌肺部感染的最常见原因,但在世界其他地区,马赛亚种至少也同样常见[5]。脓肿分枝杆菌肺病典型地类似于结节性/支气管扩张性的MAC病,症状逐渐发作,包括咳嗽和疲劳,高分辨率CT异常,包括多个小结节的柱状支气管扩张,以及缓慢性疾病进展[5,6](图1)。影像学显示的空洞变化可能与疾病较重和快速进展相关(图2)[5,6]。基于指南的诊断标准适用于脓肿分枝杆菌肺病;然而,在某些情况下,确诊并不简单,例如在脓肿分枝杆菌亚种与MAC同时存在情况下[7]。图1. 患者60岁,女性,非吸烟者,有长期反复呼吸道感染史,既往有MACPD治疗史。在完成MACPD治疗几年后,患者出现了慢性间断性咳痰和进行性重症疲劳。多次痰抗酸杆菌标本的脓肿分枝杆菌脓肿亚种培养阳性,伴有活性erm(41)基因,显示大环内酯类药物耐药。胸部CT扫描显示双侧支气管扩张、多发结节及树芽征、右中叶受损及不张。
图2. 患者42岁,男性,非吸烟者,原发性纤毛运动障碍、支气管扩张和长期呼吸道反复感染病史。多次痰标本抗酸杆菌培养阳性,显示为脓肿分枝杆菌脓肿亚型肺病。开始给予抗分枝杆菌治疗,包括静脉给药,在大约1年的时间里,因出现多种不良事件而中断了继续治疗。在此期间,患者出现进行性胸部CT异常,包括右肺上叶空洞增大、多发结节和双侧树芽征。
两项最新的多学会NTM指南为脓肿分枝杆菌肺病的管理提供了令人清醒的观点。2007NTM指南认为,“目前,即使基于体外药敏试验和包括非口服的药物,也没有可靠和可信赖的抗生素治疗方案能治愈脓肿分枝杆菌肺病”[21]。2020NTM指南认为,脓肿分枝杆菌肺病的“最佳药物、治疗方案和治疗持续时间尚未明确”[22]。正是在这样的背景下,我们研讨了目前脓肿分枝杆菌治疗的可行方法。对指南的悲观评估不能反映大环内酯类耐药与大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌之间的治疗效果差异。使用包含大环内酯类方案研究的两篇系统综述明确显示大环内酯类治疗对大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌肺病的重要性[23,24]。含有大环内酯类的治疗方案在脓肿亚种和马赛亚种组的痰培养转阴率分别为34%和54%[23]。四项研究比较了脓肿亚种或马赛亚种患者的治疗结果,在脓肿亚种和马赛亚种患者中,培养转阴率分别为25%-42%和50%-96%[12-15,23,24]。这些研究明确表明,大环内酯类对大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌治疗获益匪浅。大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌似乎对阶段性治疗迅速产生疗效,包括使用口服抗生素的初始相对较短的强化期,随后的较长巩固期,口服和吸入抗生素[25,26]。一项早期研究中,Jeon等[27]报道了65例脓肿杆菌肺病患者的抗生素治疗(未确定亚种)。患者最初接受为期4周的阿米卡星和头孢西丁静脉给药联合口服药,包括克拉霉素、环丙沙星和多西环素。患者对头孢西丁的平均耐受时间仅为22天,大多数患者最终转为亚胺培南治疗。58%的患者痰培养转阴维持超过12个月。治疗成功与克拉霉素的体外敏感性相关,但与任何其他抗生素无关。随后队列研究的证据也描述了大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌治疗期(PT)的成功[23,24]。所报道的治疗成功来自于一个重要的提示,即大环内酯类药物与其他药物的合适联合应包含在治疗方案中,尤其在巩固期,以避免出现获得性大环内酯类药物耐药[16-20]。与大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌所提供的相对清晰的指南比较,对于大环内酯类耐药的脓肿亚种治疗,存在着分歧。问题在于患者是否应该接受持续或无限制的经静脉治疗PT[6,25,26]。不幸的是,与大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌相比,大环内酯类耐药的脓肿分枝杆菌PT结果并不能可靠地证明对大环内酯类耐药的脓肿分枝杆菌有效[23,24]。这种情况下,PT失败是由于缺乏足效的口服抗生素以能诱导或维持对大环内酯类耐药性脓肿分枝杆菌微生物学改善。如果PT不能回答大环内酯类耐药性脓肿分枝杆菌的问题,长期或无间断的静脉治疗是否更好? 不幸的是,很少有研究直接针对这一重要问题。Jarand等[28]采用改良的PT方法,其中包括对107例脓肿分枝杆菌肺病患者进行长期或间断性非口服治疗。42种不同的联合用药中,使用16种不同的抗生素,平均每个患者在治疗过程中使用4.6种药物,平均静脉注射抗生素6个月。在大多数患者中,至少有一种药物由于副作用或毒性而停药,最常见的是阿米卡星或头孢西丁。49例(46%)患者痰培养转为阴性,但16例复发。也许由于脓肿分枝杆菌长期治疗结果较差,研究者似乎在很大程度上放弃了持续的非口服治疗,这可以从研究的缺乏中得以证明。因此,PT似乎从治疗耗竭以及需要避免非口服药物毒性演变而来,与持续非口服治疗比较,而不是PT手段能够带来更好结果的任何证据。所有治疗这些患者的临床医师都知道长期非口服治疗没有微生物学改善或临床效果,并且经常伴有严重的药物毒性。不难理解,所有受累者都想寻找替代方法,PT对大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌有效,但显然对耐大环内酯类的脓肿分枝杆菌无效。同样阻碍PT(缺乏有效药物)的弱点也阻碍了持续非口服治疗的良好效果。近期多学会NTM一般指南推荐脓肿分枝杆菌的治疗见表3 [22]。不管大环内酯类的敏感性如何,指南都采用了脓肿分枝杆菌PT方法。临床医师所面临的挑战是选择特异性抗生素、选择所联用的合适抗生素、确定每种抗生素的给药时间。指南建议,抗生素的选择应该以体外敏感试验结果为指导,但坚持这一指南选择治疗方案常常会产生令人失望的结果(表4[29])。一般来说,表4的推荐针对生长迅速的分支杆菌,而不是针对脓肿分枝杆菌。最低抑菌浓度(MIC)的敏感性和耐药性临界值仅与大环内酯类建立临床相关性。其它药物试验的MIC没有验证预测体内敏感性和临床反应的MIC临界点。尽管大环内酯类药物MIC对临床预后影响很大,但不幸的是,没有足够或令人信服的证据说明其他药物存在相似的相关性。在缺乏外部验证的情况下,在MIC敏感或耐药折点分布方面参考实验室之间可能存在差异。考虑到这些不确定性,对体外MIC的解读及其对抗生素选择的影响往往会对临床经验和专家意见产生误判。这里的推荐适用于所有快速生长的分枝杆菌,而不专门针对脓肿分枝杆菌。MIC的敏感性和耐药性临界值已确立仅与大环内酯类的临床相关性。对所有其它药物检测的MIC没有验证预测体内敏感性和治疗反应的MIC临界点。CLSI=临床和实验室标准研究所。(来源于Brown-Elliot和Moods[29])。
a针对脓肿分枝杆菌的阿米卡星MIC>64mg/mL,16S核糖体RNA基因(rrs)突变可能与MIC相关,其MICs升高数倍,大于64mg/mL。
b针对无诱导耐药的脓肿分枝杆菌分离株的克拉霉素MIC折点。多数野生型(未处理)脓肿分枝杆菌分离株无诱导耐药性,其克拉霉素MIC值≤2mg/mL。在这种情况下MIC为4mg/mL或8mg/mL不常见,并且没有确定其临床意义(R.J.Wallace,Jr,MD,个人交流)。
阿米卡星似乎符合一种药物的标准,其MIC折点有客观证据支持(例如,与“耐药”MICs相关的16S rRNA基因存在rrs位点突变),其可应用于体外药物敏感性试验[30,31]。尽管我们依赖阿米卡星,但没有实质性证据表明阿米卡星和大环内酯类能证实这些假设。一项对8项研究进行的meta-分析发现,含有阿米卡星的脓肿性分枝杆菌脓肿亚种的治疗方案中与治疗成功相关[32]。然而,在116例接受阿米卡星治疗的患者中,仅有45例(39%)治疗成功。显而易见,阿米卡星对治疗反应的影响与大环内酯类有所不同。基于体外药敏试验结果,我们仍推荐阿米卡星用于治疗脓肿分枝杆菌肺病。MIC>64 mg/mL可能与16S rRNA基因的rrs突变和丁胺卡星MICs极高水平相关[33]。引进阿米卡星脂质体吸入悬浮剂,使人们对使用相对有效的吸入剂取代阿米卡星静脉制剂带来了希望[33-35]。如前所述,我们担心,对于大环内酰胺敏感性脓肿分枝杆菌使用这种昂贵药物替代阿米卡星静脉制剂,同时联合弱效药物会引起以后对大环内酯类和阿米卡星的潜在获得性突变耐药。使用PT方法的临床医师必须严格检查所有药物在巩固期的疗效,以免影响大环内酯类或阿米卡星。氯法齐明是另外一种药物,其体外活性均高,但缺乏证实的临床获益效果。在一项回顾性分析中,Martiniano等[36]评估了氯法齐明作为脓肿分枝杆菌感染患者的多药方案。36例脓肿分枝杆菌肺病患者服用氯法齐明至少6个月,随后开始氯法齐明治疗12个月内,其18例(50%)抗酸杆菌(AFB)培养转为阴性。Yang等[37]回顾了42例脓肿分枝杆菌病患者使用含有氯法齐明的治疗方案。大多数患者(88%)有症状改善,但仅有31%有影像学改善,24%患者痰AFB培养转为阴性。氯法齐明是评估NTM多药治疗方案中单一药物作用的难以克服的障碍。在MAC肺病中,将氯法齐明纳入含有乙胺丁醇方案的方案中,氯法齐明在防御大环内酯类耐药MAC分离株出现方面似乎与利福平一样有效[38]。假设氯法齐明作为单一的联合药物足以防止出现大环内酯类耐药的脓肿脓肿分枝杆菌,就需要一种高度的信念。同样,也没有数据支持其他任何口服药物与大环内酯类联合来预防大环内酯类耐药。显而易见的是,无论对大多数可获得的抗生素体外敏感试验结果如何,脓肿分枝杆菌的治疗效果均不可预测,并且一般较差。在过去,大多数PT研究在治疗巩固期使用口服药物,如甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、莫西沙星、阿奇霉素、利奈唑胺或多西环素在治疗,通常联合氯法齐明或吸入阿米卡星[23,24 ]。无论MIC值如何,脓肿分枝杆菌治疗口服药物的疗效都极差。在此背景下,值得注意的是所报道的大环内酯类敏感的脓肿分枝杆菌PT结果显示获益。一些脓肿分枝杆菌治疗药物MICs非常低,如替加环素和贝达喹啉,但在体内的效果远远低于预期[39-42]。一些脓肿分枝杆菌治疗药物的MICs相对较低,如头孢西丁、亚胺培南和利奈唑胺,虽然有限的数据提示亚胺培南可能提供一些优势[23,24,32],但其临床疗效不可预测。对于脓肿分枝杆菌治疗的低MICs新型口服药物,如特地唑胺(tedizolid)和甲苯磺酸奥玛环素(omadacycline)尚无确定性结论,如果它们在体外的显著活性转化为同样的显著体内反应,那么这些药物可能非常重要[43,44]。奇特的是,已报到这些药物在临床上取得成功,在脓肿分枝杆菌PT期间,人们希望将其包括在治疗方案内。然而,现在还不知道这些新的药物是否比目前的治疗方案能带来更好的结果还为时尚早。最近,有人建议使用双重β-内酰胺制剂(亚胺培南联合头孢洛林酯或头孢他啶)携带/不携带β-内酰胺酶抑制剂(阿维巴坦、利贝巴坦)治疗脓肿分枝杆菌[45,46]。体外试验数据充满前景,但需要进行临床试验以确定最佳的联合药物。迄今为止,仅有关于这一方法临床疗效的无对照报道。我们对该方案的经验有限,其方案包括不一致的结果。 其他研究方法包括吸入性一氧化氮,吸入性粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,工程设计的噬菌体和利福霉素类药物[47-50]。到目前为止,还没有足够的结果数据来推荐这些治疗方法。治疗不确定性和混乱的背后是难以评估针对脓肿分枝杆菌的任何特异性抗生素治疗反应。目前,在前瞻性试验中还没有经确认的体外抗生素活性或动物模型可预测人类抗生素治疗反应。研究目前可用药物的作用很困难,在如何设计最佳疗效研究的专家之间没有达成共识。 表5和表6概括了我们对脓肿分枝杆菌肺病治疗的推荐。我们坚持治疗成功的指南定义(在治疗期间12个月的痰培养阴性)[22],但承认实现这一目标存在困难。我们还承认许多专家的处理特点是间断性治疗,而不是持续性治疗。对于对大环内酯类敏感的分离株而言,大环内酯类显然是任何方案的基础。挑战在于在整个治疗过程中保护大环内酯类免于出现获得性突变耐药。我们不鼓励使用单一的药物,并且强烈鼓励至少使用三种药物方案。我们同意近期指南推荐的在初始强化期至少用一种经静脉应用的抗生素(表4)。在就诊于脓肿分枝杆菌治疗的专家后应选择强化期的治疗时间。从强化期到巩固期方案转变的先决条件包括对强化期方案的良好临床和微生物学反应,口服和/或吸入药物的可用性,可以期望保持良好的治疗反应。治疗这些感染有双重、同样重要的目标:消灭微生物和避免获得性突变性大环内酯类耐药。
除非特别指出,否则推荐抗生素剂量与2020年非结核性分枝杆菌指南[22]一致。
a 阿米卡星敏感性脓肿分枝杆菌治疗静脉制剂药物首选序列:阿米卡星、亚胺培南、头孢西丁和替加环素。
b 目前尚未确定阿米卡星的最佳剂量。详见2020年指南[22]。我们推荐对阿米卡星剂量指导进行专家咨询。
c 大环内酯类敏感性脓肿分枝杆菌的口服药物首选顺序:阿奇霉素、氯法齐明、甲苯磺酸奥玛环素、特地唑胺、利奈唑胺和贝达喹啉。
d 阿奇霉素有效,可作为治疗方案中的一种有效药物。
e 阿奇霉素不太可能有效,不能算作治疗方案中的一种有效药物,但可作为免疫调节剂使用。
此处给药剂量符合2020年非结核性分枝杆菌指南[21]。BID=每日2次;PO=口服;TID=每日3次;TIW=每周3次。
a阿米卡星的最佳剂量尚未确定。详见2020年非结核分枝杆菌指南[22]。We recommend我们推荐对阿米卡星剂量指导进行专家咨询。
对于大环内酯类耐药的分离株,我们同意初始强化期包括≥4种药物,记住在这一条件下,阿奇霉素是免疫调节剂,不“计数”四种药物治疗脓肿分枝杆菌。持续巩固期问题更大,尤其推荐≥2种药物。如前所述,其中一种药物可能是吸入性阿米卡星,如果联合的药物不恰当,阿米卡星易产生获得性突变耐药,这是继发于大环内酯丢失的不良结果。目前尚不清楚两种相对较弱的口服药是否足以防御丁胺卡霉素耐药,但推测其预防机会要比一种药物好。很明显,巩固期最佳联合药物尚不清楚。基于体外活性和有限的临床资料,我们推荐吸入阿米卡星(或静脉用药)、氯法齐明和甲苯磺酸奥玛环素(omadacycline),并考虑使用恶唑烷酮(特地唑胺或利奈唑胺)。值得注意的是,特地唑胺对于脓肿分枝杆菌MICs通常比利奈唑胺低2-3倍[41]。甲苯磺酸奥玛环素和恶唑烷酮类的成本极其高昂以及药物相关毒性反应的频率较高是阻碍这一用药的一大障碍。迄今为止,很少有数据支持这种新联合药物比以前的联合药物更有效。临床医师在使用经静脉用药和口服药物联合治疗方面取得成功时,应考虑在强化治疗阶段后继续使用这些联合治疗。临床和微生物学上正在改善且无显著药物毒性的患者,在巩固期降阶梯治疗前,可以从延长强化期(静脉用药)治疗中获益。对于最初的强化期药物治疗无效的患者,随意改为后续的强化期药物治疗不太可能带来好的结果。诚然,更换更多强化期其他抗生素是否能改善预后尚不清楚。目前,对于初始治疗无效的脓肿分枝杆菌没有简单的治疗方法。我们清楚的是,对于耐大环内酯类的脓肿分枝杆菌,没有达到足够的有效抗菌剂量,没有任何单一药物或联合药物的足够转归数据来支持一种教条的治疗方法。周围因素,包括体外药物敏感性、药物毒性和治疗费用,将动摇对任何单一治疗方法的依从性。我们特别强调谨慎,不管临床效果如何,随意减量致使使用不足量的抗生素。我们希望临床医师能审慎地应用治疗指南。