2023-慢性阻塞性肺疾病的三联疗法

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状。2007年，钟南山院士牵头对我国7个地区20245名成年人的调查结果显示，40岁及以上人群中COPD的患病率高达8.2％。2018年，王辰院士牵头的“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国20岁及以上成人COPD患病率为8.6％，40岁以上人群患病率高达13.7％，估算我国患者数近1亿，提示我国COPD发病仍然呈现高态势。

COPD正确的治疗能够改善患者的症状，提高生活质量，乃至延缓疾病的进程。然而COPD仍面临诸多治疗难点，比如治疗不规范（随意降低治疗级别、过早停药等）、用药复杂（每天多次使用多个吸入器、吸入装置和药物种类多，不同的吸入装置吸入方法不同）等问题，导致患者综合管理的难度加大。因此对于CODP，强效、长效、用药方便简单是目前治疗关注的焦点。近几年研发的治疗新药中，三联药物的使用为COPD的患者带来了便利，接下来我们一起来看看都有哪些药物。

三联治疗优势

2021版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》明确指出慢性阻塞性肺疾病稳定期患者初始治疗时若患者血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl同时症状较为严重（CAT>20分），可考虑使用ICS+LAMA+LABA治疗。研究表明ICS+LAMA+LABA与单药LAMA治疗或LAMA+LABA、ICS+LABA比较，三联治疗能显著降低患者病死率。

吸入性三联又分为开放性三联和闭合性三联。早期的慢阻肺吸入三联治疗需要使用多个装置的三联方案，如噻托溴铵粉吸入剂联合氟替卡松/沙美特罗粉吸入剂，这样的吸入三联属于开放性三联。而闭合性三联是指三种药物在同一吸入装置里。现在循证医学证据表明：闭合性三联与开放性疗效没有显著性差异，闭合三联疗法的优点在于只使用单一吸入装置，可减少用药错误造成的风险，并有助于患者接受3种药物治疗。本文着重介绍三种闭合性三联药物，具体使用如下表:

药物	用法用量	FDA 妊娠分级	注意事项
布地格福吸入气雾剂（布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵）	最大剂量为每次 2 吸，每日 2次。尚无 18 岁以下使用数据。	尚无孕期妇女使用经验	1、常见不良反应：口腔念珠菌病、肌肉震颤、心率增快。口干、头痛、咽喉刺激、恶心。 2、不适用于治疗急性期支气管痉挛或COPD急性加重。
氟替美维吸入粉雾剂（氟替卡松/乌美溴胺/维兰特罗）	最大剂量为1天1次，每次 1-2揿，尚无 17 岁及以下使用数据。	尚无孕期妇女使用经验
倍氯福格吸入气雾剂（丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵）	本品推荐剂量和最大剂量为每次 2 揿，每日两次。本品不适用于儿科人群（18 岁以下）	目前没有或仅有有限的妊娠妇女使用本品的数据。

布地格福吸入气雾剂

一、药理作用

本品是由糖皮质激素布地奈德、长效β2受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆碱能受体拮抗剂格隆溴铵组成的固定剂量三复方制剂，三种不同作用机制的药物联合使用可增加效，

1、布地奈德：是一种糖皮质激素，经气道吸入后具有剂量依赖性抗炎作用，可减轻COPD症状，并减少COPD急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。

2、格隆溴铵：是长效乙酰胆碱受体拮抗剂(LAMA)，对人体乙酰胆碱能M1~M5亚型受体具有相似的亲和力，可抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。

3、福莫特罗：是选择性β2-肾上腺紫受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1~3分钟内起效，单剂量至少可维持12小时。

二、相关临床研究

KRONOS研究纳入的慢阻肺患者中有73.6%既往1年中无急性加重史。在治疗24周后，布地奈德（budesonide，BUD）/福莫特罗（formoterol，FOR）/格隆溴铵（glycopyrrolate，GLY）显示出持续显著改善患者肺功能的作用，与GLY/FOR组比可显著降低52%的中/重度急性加重率（P<0.000 1），其原因可能与GLY/FOR治疗后急性加重率较基线升高有关，但与BUD/FOR两个剂型组相比则无统计学差异。

氟替美维吸入粉雾剂

一、药理作用

本品为糠酸氟替卡松、乌美溴铵、维兰特罗组成的复方制剂。

1、糠酸氟替卡松：是一种合成的三氯化糖皮质激素，具有抗炎活性。糠酸氟替卡松改善COPD症状的确切作用机制尚不清楚。糠酸氟替卡松在体外和体内均有抗炎作用，包括激活糖皮质激素反应成分、抑制NFKB等促炎转录因子、抑制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。

2、乌美溴铵：是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上M3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。

3、维兰特罗：是选择性长效Br肾上腺素受体激动剂，对细胞内脑非酸环化酶有活化作用，该酶可催化ATP转化为3',5'环磷酸腺苷(CAMP)，从而升高CAMP水平、松弛支气管平滑肌并抑制细胞(尤其是肥大细胞)释放速发型超敏反应介质。

二、相关临床研究

FULFIL研究入组的患者中65%既往有中/重度急性加重病史。结果显示，治疗24周，糠酸氟替卡松（fluticasone furoate，FF）/乌美溴铵（umeclidinium，UMEC）/维兰特罗（vilanterol，VI）组FEV1谷值较基线增加142 ml，BUD/福FOR组较基线降低29 ml，两组差值为171 ml（P<0.001），对于年化中/重度急性加重率的降低，FF/UMEC/VI组高出BUD/FOR组达35%（P=0.002）。

IMPACT研究几乎全部入组具有中/重度急性加重史的慢阻肺患者，结果发现，治疗52周，与双联组（FF/VI和UMEC/VI）相比，FF/UMEC/VI组患者中/重度急性加重率分别明显降低15%和25%（均P<0.001）；FEV1相对于基线的平均变化差异分别为97和54 ml（均P<0.001）。此外，FF/UMEC/VI全因病死率明显低于UMEC/VI组达42%（调整前P=0.01），总体安全性良好。

FULFIL和IMPACT研究结果证明了每日一次的FF/UMEC/VI三联制剂在减少急性加重、改善肺功能和生活质量等方面均可使患者显著获益。该药是目前首个在前瞻性研究中观察到可显著降低慢阻肺患者全因病死率的三联制剂。

倍氯福格吸入气雾剂

一、药理作用

倍氯福格吸入气雾剂是由糖皮质激素丙酸倍氯米松、长效β2 受体激动剂福莫特罗和长效毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵组成的三复方吸入气雾剂。

1、丙酸倍氯米松：按推荐剂量吸入丙酸倍氯米松在肺内具有糖皮质激素抗炎作用。糖皮质激素广泛用于抑制 COPD 等气道慢性炎症性疾病的炎症反应。糖皮质激素与细胞质中糖皮质激素受体结合，导致编码抗炎性蛋白的基因转录增加，从而发挥抗炎作用。

2、福莫特罗：是选择性 β2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用起效迅速，吸入后 1～3 分钟内起效，单次给药可维持 12 小时。

3、格隆溴铵：是一种高亲和力、长效毒蕈碱受体拮抗剂（抗胆碱能），吸入后用作治疗 COPD 的支气管扩张剂。格隆溴铵通过阻断乙酰胆碱对气道平滑肌细胞的支气管收缩作用，从而扩张气道。格隆溴铵对人 M3 受体的选择性高于人 M2受体的 4 倍。

二、相关临床研究

该药的三个疗效研究均纳入了慢阻肺评估测试（CAT）≥10，FEV1占预计值%<50%及过去1年内≥1次中/重度急性加重的患者，可对应GOLD指南定义的相对严重的D组患者。TRILOGY研究结果显示治疗26周后，丙酸倍氯米松（beclometasone dipropionate，BDP）/GLY/FOR组的给药前FEV1较基线升高82 ml，而BDP/FOR组仅增加 1 ml，差异81 ml（P<0.001）；治疗52周，BDP/GLY/FOR组中/重度急性加重率降低23%（P=0.005）。

TRINITY研究结果发现，治疗52周，BDP/GLY/FOR组比噻托溴铵单药组中/重度急性加重率更低（P=0.002 5）。TRIBUTE研究结果显示，治疗52周BDP/GLY/FOR组急性加重率比醋酸茚达特罗/格隆溴铵组降低了15%（P=0.043）。

小结

三联药物通过融合三种药物分子的优势，可显著减少慢阻肺患者急性加重、改善患者肺功能、提高患者的生活质量，减少用药次数，便捷用药方式，极大提高了患者用药依从性，为COPD的长期治疗带来福音。