2024.03--替加环素半衰期长，为何每日两次给药？
临床医生都注意到开具医嘱时每一种抗菌药物的给药频次均不一样，有的是一天一次给药，有的是一天两次或三次，甚至四次给药。为什么都是抗菌药物，给药频次相差这么大呢？还有临床老师不仅要问替加环素半衰期长达 42 h，且抗菌药物后效应（PAE）很长，为何每日还要两次给药呢? 本文带着问题一起进入今天的话题：《关于不同抗菌药物的给药间隔》
每一种抗菌药物的药动学和药效学差别很大，只有 「 正确给药 」 才能做到药到病除。抗菌药物的给药间隔时间是有讲究的，其给药间隔主要与药物半衰期，抗菌后效应（PAE）以及是否为时间依赖性或浓度依赖性抗菌药物有关系。药物的半衰期定义为血浆药物浓度降低一半所需的时间。药物的半衰期反映了药物在体消除（排泄、生物转化及储存等）的速度，表示药物在体内的时间与血药浓度间的关系。它是决定给药剂量、次数的主要依据，半衰期长的药物在体内消除慢，给药的间隔时间就长；反之亦然。消除快的药物，如给药间隔时间太长，血药浓度太低，达不到治疗效果。消除慢的药物，如用药过于频繁，易在体内蓄积引起中毒。抗菌药物的给药间隔首先取决于药物的半衰期。抗菌药物在体内消除越快，半衰期越短，一天则需要多次给药，才能确保药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC），达到最佳的治疗效果；反之抗菌药物在体内消除越慢，半衰期越长，一天一次给药即可达到良好的治疗效果。每一种药物的半衰期各不一样；即使是同一种药物对于不同的个体其半衰期也不完全一样；成人与儿童、老人、孕妇，健康人与病人，药物半衰期也会有所不同。通常所指的药物半衰期是一个平均数。肝肾功能不全的病人，药物消除速度慢，半衰期便会相对延长。抗菌药物的后效应 (Postantibiotic effect, PAE) 是指细菌接触抗菌药物一定时间，当药物消除后，细菌生长受到持续抑制的效应。抗菌药物后效应是抗菌药物药效学的一个重要指标，不同种抗菌药物对同一细菌具有不同的抗菌后效应；同一种抗菌药物对不同的细菌种属体外抗菌后效应也不同，抗菌后效应的长短与药物浓度、接触时间呈依赖关系，它对临床合理使用抗菌药物药物、重新评价抗菌药物的不良反应和联合用药均具有重要指导意义。不同种类的抗菌后效应有着不同的机制。而抗菌药物的给药间隔与 PAE 也密切相关，即当药物浓度小于 MIC 甚至清除后，细菌的生长仍受到持续的抑制。如万古霉素的半衰期虽然很短仅为 0.5 小时，但是因为具有较长的 PAE，所以给药间隔可延长至每 12 小时给药一次，仍具有较好的临床疗效。03、结合抗菌药物的药动学/药效学（PK/PD）理论抗菌药物的给药间隔还应结合抗菌药物的药动学/药效学（PK/PD）理论。根据 PK/PD 可将抗菌药物分为时间依赖性和浓度依赖性抗菌药物，这两种类型的抗菌药物在给药方案上差别巨大。时间依赖性抗菌药物主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切。用药原则应缩短间隔时间，最好每 6～8 h 给药 1 次，尽量延长血药浓度超过 MIC 的时间。此类药物半衰期和 PAE 较短。代表药物有 β-内酰胺类、林可霉素和部分大环内酯类（见表 1）。浓度依赖性抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度成正比，且有较显著 PAE 效应，半衰期较长，用药原则应尽量提高血药浓度，延长给药时间间隔，可每日应用 1 次。代表药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类，硝基咪唑类和多粘菌素等。如氨基糖苷类抗菌药物每日 1 次的给药方案比每日多次滴注相比可增强其抗菌疗效，同时降低肾、耳毒性。（见图 1）除以上两种外，还有处于两者之间的一类，即属于时间依赖性，但是又具有长 PAE 效应的一类药物。如替加环素，利奈唑胺和糖肽类药物，一般推荐日剂量分 2 次给药方案。替加环素是首个甘氨酰环素类抗菌药物，是半合成四环素米诺环素的衍生物，2012 年初在我国批准上市。结构特点：与米诺环素相比，它在 9-位增加了 N-叔丁基甘氨酰胺基，从而克服由主动外排及核糖体保护介导的耐药性，使得其相对其它四环素类药物更具有高效、更广泛的抗菌活性。作用机制：通过与核糖体 30S 亚单位结合，阻止氨酰化转移核糖核酸 (tRNA) 分子进入核糖体 A 位而抑制细菌蛋白质合成，从而阻止肽链因合并氨基酸残基而延长。药代动力学特点：替加环素肠道不吸收，一般需静脉给药；其稳态分布容积平均 500-700L（7-9L/kg），广泛分布于各组织中，血液游离浓度较低，不容易穿过血脑屏障。半衰期长达 42 h，体外血浆蛋白结合率大约为 71%-89%，在低蛋白血症时容易被清除，应增加剂量。清除率呈剂量依赖性，主要以原型及代谢产物通过胆汁排泄，少部分通过肾脏排泄。替加环素表现出时间依赖性杀菌活性，且具有较长的抗菌药物后效应。适应症：成人：复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎；儿童：复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染。（2）抗菌药物的给药间隔主要与药物半衰期，抗菌后效应（PAE）以及是否为时间依赖性或浓度依赖性抗菌药物有关系，而不是仅仅参考某项指标；（3）替加环素的 PK/PD 呈现时间依赖性特点，且具有较长的 PAE，AUC0-24/MIC 为替加环素的药效学评价指标。其给药间隔需要综合考虑 PK/PD 为时间依赖性特点还要结合半衰期和 PAE 长的特性，故需要每日两次给药，以保证 AUC0-24/MIC 值更高，达标概率更大。如在 HAP 或 VAP 中，致病菌以革兰阴性菌为主，而替加环素对于 HAP 的 PK/PD 靶值要求为：AUC0-24/MIC≥4.5。根据替加环素说明书，多剂量给药（首剂 100 mg，继之 50 mg q12 h，滴注 30 min）时，其 AUC0-24 为 4.7μg·h/mL，如果每日 1 次给药，不能满足 AUC0-24 值达标。若要满足 AUC0-24/MIC≥4.5 的条件，则要求提高 AUC0-24 值或 MIC≤1 mg/L。[2] 抗菌药物 PK/PD 理论临床应用专家共识.
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