文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2017,40(11) : 803-805
作者：林江涛
单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科
一、重症哮喘定义遵循了两个'基本点'
长期以来，国内外对重症哮喘的定义存在一定的分歧[1,2,6,9,10]。国内文献常使用'重症哮喘、重度哮喘、难治性哮喘、难控制哮喘、未控制哮喘'等名称。本共识的修订，结合2014年ESR/ATS指南[2]，将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议(GINA)建议的第4级或第5级哮喘药物治疗才能够维持控制，或即使在上述治疗下仍表现为'未控制'的哮喘。换言之，'重症哮喘'的评估基于两个方面，一方面是药物治疗水平，另一方面是疾病的控制水平。这是一个非常清晰的定义，便于专科医师在临床实践和开展相关研究时使用。
二、辩证统一了'重症哮喘'和'难治性哮喘'的概念
根据新制定的重症哮喘定义，重症哮喘应包括或区分为以下2种情况：一种为第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制；另一种情况为第4级治疗不能维持控制状态，而需要采用第5级治疗。本共识将前一种情况称为单纯重症哮喘，后一种情况则称为重症难治性哮喘(severe refractory asthma)。这是在国际上首次提出这种分类方法，充分体现了中国专家的智慧。
这种分类方法一方面强调了当今重症哮喘的概念，同时也很好地延续了难治性哮喘的概念，为分级治疗或个体化治疗方案的实施提供了依据。对于单纯重症哮喘应根据指南采取充分的维持治疗，即在中高剂量吸入糖皮质激素的基础上联合(添加)治疗；而对于重症难治性哮喘则应该特别强调明确表型，应基于表型和生物标志物水平采取针对性的个体化治疗。
三、高度概括了重症哮喘的病理生理学特征
本共识从对哮喘的基本认识着手，结合近年发表的有关重症哮喘的重要文献，高度概括了重症哮喘的病理生理学特征。
其特征表现为以下4个方面：
(1)气道炎症异质性更加明显：
(2)气道重塑更为显著；
(3)发生与遗传因素相关；
(4)糖皮质激素敏感性降低。
这4个方面均为重症哮喘评估和研究的重要方向，相应工作的开展对重症哮喘诊治和评估体系的建立具有重要意义，对新药的研发也有重要的指导作用。
本共识特别绘制了糖皮质激素敏感性降低的主要机制图，相关机制的研究为激素增敏剂的开发，包括中药的研究指明了方向[8,11]。
四、集百家之长，提出了重症哮喘的表型特征和分型标准
重症哮喘的表型国际上至今尚缺乏公认标准，由于不同患者临床特征及药物治疗反应性存在差异，区分不同的临床表型，有助于重症哮喘患者个体化治疗的开展。本共识综合了所有已发表的研究文献[7,8]，遵循临床的可操作性与实际指导意义相结合的原则，依据患者临床表现、病理生理学、影像学等特征，提出重症哮喘5种临床表型：
(1)早发过敏性哮喘；
(2)晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘；
(3)频繁急性发作性哮喘；
(4)持续气流受限性哮喘；
(5)肥胖相关性哮喘。
期待今后国内学者在此分型的基础上，进行更加深入的研究，丰富和发展该项工作。
五、与时俱进，进一步完善了重症哮喘的诊断和评估程序
本共识首先概述了诊断和评估的内容，更重要的是指出了诊断和评估的步骤。共识建议按以下4个步骤诊断和评估重症哮喘：
(1)明确哮喘诊断：指出部分疾病的临床表现类似哮喘，需要仔细鉴别。
(2)明确是否属于重症哮喘：哮喘控制的标准除应按照GINA的标准进行综合、全面的评估外，并指出了重症哮喘未控制的常见特征。
并指出2014年ERS/ATS国际重症哮喘指南，判断持续性气流受限的标准存在严重认识缺陷，在国际上首次提出判断持续性气流受限的标准应为'尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限(FEV1<>1/FVC<>[7,8]。
六、重症哮喘管理的核心是个体化治疗的开展
本共识紧跟当前国际的最新进展，介绍了新的治疗药物和方法的作用机制以及有效性和安全性。
基于表型和生物标志物水平的新的治疗药物和方法的个体化治疗是重症哮喘管理的核心。哮喘的慢性气道炎症主要是由Th2免疫反应过度增强所驱动。Th2反应过度增强的表现为体内IL－4、IL－5、IL－13及IgE水平升高和气道内嗜酸性细胞增多等。因此，针对高Th2表型患者的生物靶向治疗药物成为哮喘新药开发的热点之一。针对Th2反应驱动的重症哮喘，新的生物靶向治疗药物带来了新的希望。这些药物包括：
(1)抗IgE单抗：
奥马珠单抗(Omalizumab)在国外上市已有十余年，适用于伴有高IgE血症的重症哮喘患者的治疗[12,13]。
(2)抗IL－5单抗：
其作用是通过阻断IL－5的作用，抑制体内的嗜酸性细胞增多。2015年抗IL－5单抗(美泊利单抗)已经分别被美国和欧盟批准上市[14,15]。在研发中的还有抗IL－5单抗Reslizumab和抗IL－5受体单抗Benralizumab等。
(3)抗IL－13、IL－4单抗：
IL－4和IL－13都是Th2重要的细胞因子，对气道炎症、气道高反应性及气道重塑的发生和发展起重要作用。抗IL－13单抗(Lebrikizumab)治疗重症哮喘的结果显示，对骨膜蛋白(Th2反应标志物)水平高的患者可以减少超过50%的急性加重[16]。抗IL－4受体(Dupilumab)可以特异性地与IL－4受体的α亚基结合，从而阻断IL－4的生物学作用，可以减少近90%的急性发作[17]。未来这些新药的上市将给高Th2表型的重症哮喘治疗带来希望，也把我们带入哮喘个体化治疗的新时代。
支气管热成形术(bronchial thermoplasty，BT)是一项新的在支气管镜下进行的非药物治疗技术，此技术能够减少气道平滑肌(airway smooth muscle，ASM)的数量和体积、降低ASM收缩力[18,19,20,21,22]、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量，并减少药物的使用[23,24,25,26,27]，其长期有效性和安全性也得到了初步证实。我国于2014年3月正式批准将该技术用于治疗重症哮喘，目前国内已有多家医院先后开展，其疗效与安全性正逐渐被越来越多的研究所证实[28,29,30]。值得欣慰的是，目前与国际同步正在进行的真实世界的中国BT登记性研究(NCT02206269)，为进一步确定该项治疗的适用人群和安全性提供有力的支持依据[31]。更值得称颂的是，由我国专家起草的国际上首部'支气管热成形术手术操作和围手术期管理规范'已于2017年3月在《中华结核和呼吸杂志》发表[32]，将更好地推动该项技术在中国的规范开展，进一步提高支气管热成形术治疗的效果，降低非预期不良事件的发生。同时也增强了我国在国际重症哮喘治疗领域的影响力[33]。
七、结合我国国情，指明了今后我国重症哮喘的研究方向
需要指出的是，我们对重症哮喘的发生、发展、预后和转归尚有很多不清楚的地方，重症哮喘防治的研究应作为我国今后的一项重要工作。应通过协作研究获得我国重症哮喘的临床特征、控制水平及疾病负担基线数据，探讨重症哮喘发生的危险因素，开展重症哮喘的临床表型研究，提出可用于诊断和分型的生物标志物，建立重症哮喘的诊断和评估流程，探索以综合治疗为基础的基于表型的包括生物靶向治疗和支气管热成形术等个体化治疗方案，获得提高哮喘控制水平、改善患者生命质量、降低疾病负担的循证医学证据，从而为我国重症哮喘采取个体化治疗，并向精准治疗奠定基础。加强传统中医中药的研究，并建立科学的评估体系[5,8,34]。
参考文献（略）
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