文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(1) : 6-9
作者： 唐神结 顾瑾
一、NTM病与肺外NTM病的发病情况
NTM指除MTB复合群和麻风分枝杆菌外的分枝杆菌。按Runyon分类法NTM可以分为4群：
Ⅰ群为光产色分枝杆菌，包括堪萨斯分枝杆菌和海分枝杆菌等；
Ⅱ群为暗产色分枝杆菌，包括苏尔加分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和戈登分枝杆菌等；
Ⅲ群为不产色分枝杆菌，包括鸟分枝杆菌复合群(M. avium complex, MAC)、溃疡分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、胃分枝杆菌和蟾分枝杆菌等；
Ⅳ群为快速生长分枝杆菌，包括脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、母牛分枝杆菌和偶发分枝杆菌等。
近年来，全球NTM病呈增多趋势，发病率为0.7/10万～8.6/10万[1]，虽然我国缺乏基于人群的NTM分离菌株及NTM疾病的流行病学研究，但全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，我国培养阳性标本中NTM分离株占分枝杆菌分离株的比例从1979年的4.3%上升至2010年的22.9%[2]。
肺外NTM病的发病率尚缺乏准确数据，目前的数据多来源于哨点监测或微生物实验室研究。不同部位的肺外NTM病的致病菌群亦有区别：引起淋巴结病变及播散性病变的NTM多为鸟分枝杆菌复合群，几乎所有的NTM都可引起皮肤、软组织和骨关节病变，但以快生长分枝杆菌、海分枝杆菌和溃疡分枝杆菌最常见[3,4]。印度学者统计了756例疑似肺外结核患者的标本，包括淋巴结及冷脓肿穿刺物、胸腔积液、腹水、脑脊液、滑膜液、尿液、胃液、骨髓穿刺物、伤口拭子及活检物，其中227例标本培养阳性，165例(72.6%)患者的分离菌株为MTB，62例(27.4%)为NTM。最常见的NTM感染菌种为偶发分枝杆菌(17例，27.5%)、胞内分枝杆菌(13例，20.9%)、脓肿分枝杆菌(9例，14.6%)、龟分枝杆菌(8例，12.9%)及鸟分枝杆菌复合群(5例，8.1%)[5] 。
临床常表现为淋巴结炎、皮肤、软组织和骨髓的感染；较少见的为血液播散、化脓性关节炎、中枢神经系统感染、腹膜炎；偶见的为角膜炎。肺外NTM感染从自限性疖到危及生命的播散性感染均可发生[6]。降低细胞免疫的疾病和治疗可增加NTM感染风险。获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染、癌症、骨髓干细胞及器官移植的患者均可发生NTM相关性疾病。
肺外NTM病，包括播散性、皮肤和医用导管置入相关疾病，更多见于免疫功能抑制的患者[7]。
好发于儿童，可能与牙齿萌出时接触到口腔内的NTM有关[8]，最常见的病原菌是MAC。NTM淋巴结炎发病率为0.3/10万～1.9/10万，多见于12岁以下儿童，以2～4岁为主，0～5岁的发病率最高，占91%[9,10,11,12]。临床常表现为单侧、无痛、持续性淋巴结肿大，最常见的发病部位为颌下或颏下(48%)、颈(31%)、耳前或腮腺(14%)[13]。NTM淋巴结病临床可分为4个阶段：(1)无痛性肿块伴血管增生；(2)淋巴结液化，波动感出现；(3)显著的皮肤特征变化，即表皮发展为蓝紫色且皮肤明显变薄，或呈羊皮纸状，外观'闪亮'；(4)病变破溃至皮肤表面，窦道形成[13]。
通常认为NTM淋巴结病是一种外科疾病，淋巴结切除是标准的治疗方案，但合理的治疗方案还有待研究。Zimmermann等[14]对NTM淋巴结病的不同处理方式进行了荟萃分析，研究包含60篇文献的1 951例患者，发现淋巴结完全切除的治愈率为98%，平均治愈时间为3.6周；抗NTM治疗的治愈率为73.1%，平均治愈时间为36周；而未干预的患者中70.4%痊愈，平均治愈时间为40周。与不干预相比，只有完全切除与治愈率相关(OR值为33.1，95%CI为10.8～102.9，P<>P＝0.01)，应避免。Lindeboom[15]报道，头颈部NTM淋巴结病创面愈合的平均时间，切除组为(3.6 ± 1.2)周，刮除组为(11.4± 5.1)周(P≤0.05)。切除组中16%的患者出现一过性面神经受损，刮除组无面神经并发症。在缺乏大规模设计良好的随机对照临床试验的前提下，选择手术切除、抗分枝杆菌治疗或不干预取决于病变的范围、位置及患者对淋巴结肿大延迟消退的接受程度。笔者认为，淋巴结最佳手术时期是病变的初始阶段，感染未延伸到周围组织；对于晚期就诊且淋巴结广泛粘连、坏死的患者，必须避免毗邻面神经，特别是耳前的淋巴结切除。虽然文献提示手术刮除并不优于不干预，但考虑到不干预的患者绝大多数脓肿会自行破溃，常引流不畅且瘢痕面积广泛，此时淋巴结刮除术可作为切除术的替代治疗，有助于伤口的有效引流，减少瘢痕形成。
皮肤软组织NTM病多发生于外伤、手术、美容及针灸后[16]。最常见的病原菌是快速生长分枝杆菌，多与医源性感染相关，海分枝杆菌和溃疡分枝杆菌等慢生长分枝杆菌也可引起皮肤软组织病变，其临床表现为脓肿、结节、溃疡、脂膜炎、瘘道、毛囊炎及蜂窝织炎等[17]，初期皮肤表现可类似系统性红斑狼疮，值得警惕[18]。金江等[19]对37例NTM皮肤病患者进行了回顾研究，发现感染性肉芽肿28例(76%)，非特异性炎症改变4例(11%)，结核样肉芽肿3例(8%)，感染性肉芽肿和结核样肉芽肿同时存在2例(5%)，说明病理改变无明显病原学特异性，因此对于迁延不愈、抗生素治疗效果欠佳的慢性伤口需考虑NTM病的可能，应及时进行分枝杆菌培养及菌型鉴定。尽管局部脓肿可通过手术切除或引流治愈，但大多数患者仍需要根据菌种鉴定结果选择合理的抗NTM治疗方案[20] (表1)。
四、NTM角膜炎
眼部的所有组织均能感染NTM，其中角膜炎是最常的部位。快生长分枝杆菌中以龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌及偶发分枝杆菌为主要致病菌。NTM角膜炎是准分子激光原位角膜磨镶术最常见的感染并发症[21,22,23,24,25]，可导致50%的患者失明[26]。也有报道称，NTM角膜炎与角膜外伤[27]和污染的隐形眼镜有关[28,29]。感染组织的分枝杆菌涂片和培养对诊断至关重要，推荐包括阿米卡星、克拉霉素和第四代氟喹诺酮类在内的联合治疗，同时手术清除角膜脓肿[21]。
五、NTM骨髓炎
NTM骨髓炎的发病机制不清，但对免疫功能缺陷者的研究发现，NTM骨髓炎与IL-12-γ-干扰素-肿瘤坏死因子α轴缺陷、HIV感染、各种原因引起的免疫功能抑制及糖尿病相关[30]。NTM骨髓炎确诊主要取决于影像学、组织病理、手术清创或活检物的菌株培养及鉴定。NTM骨髓炎治疗困难，预后不佳，措施包括手术清创、脓肿引流及长期抗NTM治疗，在某些情况下手术清创和脓肿引流至关重要。骨髓的分枝杆菌负荷高，死骨为NTM菌集中区[31]，因为血液不能到达死骨，故抗生素治疗无效，所以需要彻底刮除病灶，甚至必要时截肢[32]，可能需要多次清创或持续引流[33]。对NTM骨髓炎的治疗目前缺乏标准方案，建议在临床症状缓解或培养阴转后持续至少4～6周。慢生长分枝杆菌感染的治疗应至少持续1年，快生长分枝杆菌应治疗至少6个月[34] 。由于NTM不同菌种对抗生素的耐药性不同，需要及时进行菌种鉴定及体外药敏试验，以便制定最佳方案[33]。
六、播散性NTM病
播散性NTM病指具有相应临床症状、经相关检测发现有肺或肺外组织与器官病变、血培养NTM阳性和(或)骨髓、肝、胸内或腹内淋巴结穿刺物NTM培养阳性。
多见于艾滋病、多毛细胞白血病、血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植、器官移植、使用生物制剂和长期使用糖皮质激素[7,35,36]，其中艾滋病患者发生播散性NTM病的比例高达24%[37]。
抗γ-干扰素抗体是东南亚患者NTM播散的主要原因，但相关的遗传机制、诱发因素以及这些抗体的作用尚不确定[38]。近年来，美国及德国籍白人患者亦有类似的病例报道[39,40]，证实抗γ-干扰素抗体并不受种族或地域的限制。我国台湾Chi等[41]筛选了2009年12月至2014年4月抗γ-干扰素抗体伴播散性NTM病的成人患者45例，对其临床特征和结局进行分析，结果发现，慢生长及快生长分枝杆菌均可致病，其中慢生长分枝杆菌占42.3%，以MAC多见，快生长分枝杆菌占30.8%，以脓肿分枝杆菌多见；最常见的受累部位为淋巴结(81.8%)、肺(63.6%)、骨骼(61.4%)、关节(20.5%)及皮肤(27.3%)；主要的合并症为疱疹病毒及沙门菌感染，7例(15.6%)为内分泌紊乱及恶性肿瘤。患者预后不佳，治愈率仅为20%，60%的患者需要长期抗NTM治疗。
播散性NTM病的治疗方案取决于分枝杆菌的菌种，但疗程取决于基础病是否完全去除，部分高复发风险患者甚至需要终生治疗。在抗NTM治疗的基础上，利妥昔单抗辅助治疗有助于控制难治性播散性NTM病[42]；含利奈唑胺的治疗方案对播散性NTM的治愈率可达50%，缓解率达25%[43]。
总之，肺外非结核分枝杆菌病的临床表现多样，当肺外感染迁延不愈时，需要警惕NTM感染。NTM菌种的迅速鉴定可使患者得到及时的诊断和治疗。除了按照指南制定的相应药物治疗方案，手术清除病灶、拔出留置导管、恢复患者的免疫功能及基础疾病的治疗同样重要。
参考文献（略）
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