【综述】罗氟司特治疗支气管哮喘的应用前景

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2019,42(1) : 37-40

作者：邓稞 王蕾 王刚 

单位：四川大学华西医院 呼吸疾病临床医学研究中心

摘要

罗氟司特（roflumilast）作为一种新型、高度选择性磷酸二酯酶4抑制剂，已被批准用于慢性阻塞性肺疾病的治疗，但其在支气管哮喘领域的治疗尚处于探索阶段。本文就罗氟司特治疗支气管哮喘的基础和临床研究现状进行综述，预计罗氟司特在未来支气管哮喘治疗上具有广阔的应用前景。

支气管哮喘（哮喘）已成为危害世界公共健康的重大疾病之一。据估计，全球约3.34亿哮喘患者，预计2025年哮喘患者人数将增至4亿^[1]。当前哮喘治疗药物主要包括吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）、长效β₂-受体激动剂（long-acting β₂-agonists，LABA）和白三烯调节剂等，其中全球哮喘创议（the global initiative for asthma，GINA）等众多指南建议将ICS作为哮喘有效治疗的基石^[2,3]。

虽然规律使用ICS可有效缓解绝大部分哮喘患者相关症状，提高肺功能和生活质量，有效减少哮喘急性发作和哮喘相关住院和死亡^[2]，但是少数患者对ICS治疗缺乏敏感性^[4]。因此，寻求新型哮喘治疗药物，具有重要临床意义。

罗氟司特（roflumilast）作为一种新型、高度选择性磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）4抑制剂，已被批准用于慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的治疗，但在哮喘领域的治疗尚处于探索阶段。本文就罗氟司特治疗哮喘的基础和临床研究现状综述如下。

一、基础研究

1．体外实验：

罗氟司特的抗炎作用和免疫调节作用已在离体人外周血细胞中得以证实。

研究结果表明，作为PDE4选择性抑制剂，罗氟司特及其活性产物N-氧化物（roflumilast N-oxide，RNO）可明显抑制中性粒细胞和嗜酸粒细胞募集，同时抑制单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的合成，及CD₄₊ T细胞增殖和活化。罗氟司特及其活性产物RNO对单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和CD₄₊ T细胞的高度选择性抗炎效应，明显优于其他PDE4抑制剂如咯利普兰和西洛司特^[5]。

气道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）细胞可通过释放生长因子、细胞因子和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白促进气道重塑，后者是哮喘尤其是难治性哮喘的重要病理特征之一^[6,7]。Burgess等^[8]比较了PDE4抑制剂、糖皮质激素和LABA对ASM释放的结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、胶原蛋白Ⅰ、纤连蛋白（fibronectin）和IL-6的影响。结果显示，罗氟司特能抑制ASM中TGF-β诱导的CTGF、胶原蛋白Ⅰ和纤连蛋白的表达，而糖皮质激素和LABA没有类似作用，表明罗氟司特可能在改善气道重塑方面发挥作用。Lem等^[9]采用豚鼠肺组织进行体外实验，发现PDE4抑制剂（罗氟司特和CHF-6001）和抗胆碱能药物（噻托溴铵和格隆溴铵）能够抑制支气管收缩诱导的重塑，并且罗氟司特联合抗胆碱能药物比单药更有效，而罗氟司特可能是通过抑制TGF-β的释放实现其改善气道重塑作用。此外，黏液高分泌是慢性气道炎症疾病（如慢阻肺和哮喘）的病理特征^[10,11]。体外研究结果显示^[12]，表皮生长因子的刺激能够增加人气道上皮细胞中黏蛋白（MUC5AC）mRNA和蛋白表达，而罗氟司特对此具有剂量相关的抑制作用，并且此效应强于其他PDE4抑制剂（咯利普兰和西洛司特）。

因此，罗氟司特可能是潜在气道黏液高分泌抑制剂。

呼吸道病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV），是哮喘急性发作的重要诱因^[13]。罗氟司特活性产物RNO可明显抑制RSV感染分化良好的支气管上皮细胞的RSV载量、纤毛细胞及其标志物的缺失、MUC5AC和钙激活氯离子通道辅助蛋白1 （calcium activated chloride channel Ⅰ，CLCA1）表达，同时抑制IL-13、IL-6、IL-8、TNF-α和细胞间黏附分子-1 （intercellular adhesion molecule Ⅰ，ICAM-1）等炎症因子的释放，减轻氧化应激水平和增强细胞抗氧化功能，缓解病毒感染相关的细胞炎症变化^[14]。

2．动物体内实验：

罗氟司特的抗炎特性和改善气道重塑作用在动物体内实验中亦得到了证实。在卵清白蛋白（ovalbumin，OVA）诱导的小鼠哮喘经典模型中，Kim等^[15]对OVA致敏的BALB/c小鼠给予罗氟司特治疗，结果显示罗氟司特显著抑制气道炎症和气道高反应性，同时亦显著抑制了杯状细胞增生和肺纤维化，BALF中IL-4、IL-5和IL-13水平显著降低。Urbanova等^[16]对OVA致敏的豚鼠给予罗氟司特治疗，发现罗氟司特能抑制组胺和乙酰胆碱引起的气道收缩反应，降低肺组织中IL-4、IL-5和TNF-α水平，且此种效应存在量效关系。Mokry等^[17]发现，罗氟司特能改善OVA致敏豚鼠气道阻力，显示出直接的支气管舒张作用。亦有研究结果显示，罗氟司特能抑制OVA致敏豚鼠的支气管收缩和肺部白三烯释放，但其并不影响白三烯D4诱导的支气管收缩^[18]。Herbert等^[19]发现，罗氟司特降低了OVA致敏的BALB/c小鼠气道中细胞因子IL-17A、TNF-α、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和IL-6的表达以发挥抑炎作用，且可抑制气道上皮生长因子，如转化生长因子-β₁（transforming growth factor beta Ⅰ，TGF-β₁）和成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor-Ⅱ，FGF-2））的表达，改善气道重塑。在一项采用真菌诱导的小鼠哮喘模型中，Hoymann等^[20]亦发现罗氟司特能够剂量依赖性地抑制速发相气道反应和气道高反应性，且可减少BALF中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞等炎症细胞数目。Forkuo等^[21]研究发现，与单独使用肾上腺素能β₂-受体激动剂（福莫特罗和沙美特罗）治疗OVA致敏的苯乙醇胺N-甲基转移酶敲除小鼠比较，PDE4抑制剂（罗氟司特和咯利普兰）联合β₂-肾上腺素能受体激动剂能明显抑制炎症细胞浸润、黏液高分泌并改善气道阻力。

有学者观察罗氟司特和地塞米松对慢性哮喘BALB/c小鼠的抗炎和气道重塑效应，结果显示，罗氟司特和地塞米松均可抑制气道上皮层嗜酸性细胞和固有层中炎症细胞浸润，并抑制上皮下胶原化和上皮增生^[22]。而与其他PDE4抑制剂（如吡拉米司特、咯利普兰和西洛司特）比较，罗氟司特具有更强的抑制过敏原激发的小鼠速发相气道反应。另一项罗氟司特联合氟替卡松治疗OVA致敏的哮喘小鼠的研究结果显示，在改善气道高反应性、炎症和组织病理学变化方面明显优于福莫特罗联合氟替卡松治疗^[23]。

罗氟司特口服制剂的应用因其不良反应而受到限制，Chapman等^[24]采用吸入罗氟司特治疗OVA致敏的挪威褐鼠，发现其能抑制变应原激发的FVC下降，且可减少BALF炎症细胞数量，该研究结果提示罗氟司特的吸入剂型具有与口服制剂等同的疗效，但吸入制剂的疗效及不良反应尚需进一步研究。

肥胖是哮喘发生的高危因素，同时亦是未控制哮喘和重症哮喘的影响因素^[25,26,27]，非监督（unsupervised）分层聚类分析结果显示，肥胖型哮喘是一种独立的特殊临床表型^[28]。Park等^[29]研究发现，罗氟司特能够改善肥胖型哮喘小鼠的气道高反应性和脂多糖诱导的脂联素和瘦素水平，而地塞米松则没有类似作用。此外，与地塞米松比较，罗氟司特能更大程度地降低TNF-α、TGF-β、IL-1β和IFN-γ的水平。这些结果表明，罗氟司特可能成为肥胖型哮喘治疗的新选择。

二、临床研究

（一）罗氟司特治疗哮喘的临床疗效

罗氟司特已被批准用于慢阻肺的治疗，并被慢阻肺全球创议（GOLD）推荐为二线可选择药物，但在哮喘领域的临床应用尚未达成共识。已有多项临床试验结果显示，罗氟司特能够有效提高哮喘控制水平，改善肺功能，抑制哮喘相关的炎症指标，减少患者远期哮喘发作风险。

1．哮喘控制及生活质量：

Meltzer等^[30]对9项临床数据荟萃分析发现，与安慰剂组比较，罗氟司特组哮喘症状评分、急救药物使用、哮喘生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）和哮喘控制问卷（asthma control questionnaire，ACQ）评分均有改善，但哮喘症状评分和AQLQ的组间差异无统计学意义。其中一项为期24周的随机对照研究结果显示，给予安慰剂、250 μg罗氟司特和500 μg罗氟司特治疗，ACQ改善在500 μg组达到了最小临床意义值（the minimal clinically important difference，MCID）。另一项为期24周的随机对照研究结果显示，高剂量罗氟司特（500 μg）联合400 μg丙酸倍氯米松与安慰剂联合400 μg丙酸倍氯米松两组间比较，ACQ的改善差异有统计学意义。Luo等^[31]新近完成的一项系统评价结果同样显示，罗氟司特组和安慰剂组患者的哮喘控制及急救药物使用差异均有统计学意义。

2．肺功能：

罗氟司特能明显改善肺功能指标如FVC、FEV₁和PEF。

研究结果显示，所有罗氟司特组的FVC均有提高^[30]。在罗氟司特100、250和500 μg/d组，经过12周，FEV₁较基线分别增加260、320和400 ml，3组早晚PEF均有显著改善，且罗氟司特改善肺功能呈现量效关系^[32]。另一项亚组分析结果显示^[30]，与安慰剂组比较，罗氟司特对重症哮喘患者FEV₁的改善有统计学意义，而在轻度哮喘患者中未发现相似结果，罗氟司特较明显改善女性而非男性患者的FEV₁，吸烟对罗氟司特改善肺功能效应的影响并不一致。对于运动型哮喘患者，罗氟司特同样显现出肺功能改善效应。Timmer等^[33]研究发现，与安慰剂比较，罗氟司特500 μg/d剂量能明显改善运动后FEV₁下降。Bateman等^[34]对7项临床研究数据荟萃分析发现，包括有两项比较罗氟司特与丙酸倍氯米松（beclometasone dipropionate，BDP）非劣效性研究结果显示，在经过6或12周治疗后，两组FEV₁均显著增加，罗氟司特改善FEV₁非劣效于BDP。同样，3项罗氟司特与孟鲁司特疗效比较研究结果显示，各组经治疗后FEV₁呈近似的改善，罗氟司特改善FEV₁非劣效于孟鲁司特。Luo等^[31]完成的一项荟萃分析结果显示，与安慰剂组比较，罗氟司特高剂量组（500 μg/d）而非250 μg/d剂量组可明显改善FEV₁。

罗氟司特能拮抗变应原激发诱导的速发相哮喘反应（early asthmatic reaction，EAR）和迟发相哮喘反应（late asthmatic reaction，LAR）。Bardin等^[35]对8项临床数据荟萃分析结果显示，与安慰剂比较，250和500 μg/d罗氟司特分别降低了25%和28%的EAR，以及27%和43%的LAR，而且发现罗氟司特对LAR的抑制呈剂量依赖性。Gauvreau等^[36]等亦发现，与安慰剂比较，500 μg/d罗氟司特能明显抑制变应原诱导的LAR的FEV₁下降。研究结果显示^[35]，罗氟司特显著改善气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR），且罗氟司特能将变应原激发后FEV₁的降低从2 h延长至9 h。

3．炎症指标：

研究结果显示^[35]，罗氟司特能明显减少诱导痰嗜酸粒细胞和中性粒细胞数目，降低呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）和尿中白三烯水平。一项为期4周的随机对照临床研究结果显示^[35]，与安慰剂比较，罗氟司特500 μg/d剂量组减少诱导痰嗜酸粒细胞数目44%。另一项500 μg剂量的罗氟司特治疗运动性哮喘患者的研究结果显示^[33]，经28 d治疗，TNF-α水平自基线显著下降。

4．哮喘未来风险：

研究结果显示^[30]，罗氟司特能降低哮喘急性发作率，延长治疗后首次急性发作的时间。250 μg/d罗氟司特组与安慰剂比较研究结果显示，两者治疗后到首次急性发作中位时间分别为35和30 d。500 μg/d罗氟司特联合400 μg/d BDP和安慰剂联合400 μg/d BDP比较，两者治疗后首次急性发作中位时间分别为51和36 d。另外一项罗氟司特与孟鲁司特的比较研究结果显示，经罗氟司特治疗后首次急性发作时间长于孟鲁司特（分别为58和38 d）^[34]。Bateman等^[37]进行的一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照临床研究，患者分别接受口服罗氟司特（500 μg/d）联合孟鲁司特（10 mg/d）或安慰剂联合孟鲁司特（10 mg/d）治疗4周，结果发现哮喘急性发作平均持续时间分别为10.0和13.3 d。新近Luo等^[31]完成的一项系统评价结果显示，在不考虑药物剂量和附加ICS治疗情况下，与安慰剂组比较，罗氟司特组需要使用口服或静脉激素的哮喘急性发作发生率更低。

（二）安全性

哮喘患者接受罗氟司特治疗相关临床试验，报道的常见不良事件包括头痛、腹泻、恶心、体重减轻、失眠和精神障碍，与接受罗氟司特治疗的慢阻肺患者发生的不良事件类似。Chervinsky等^[38]进行的一项荟萃分析结果显示，不良事件在罗氟司特500、250、125 μg/d组和安慰剂组的发生率分别为18.3%、11.9%、9.0%和6.5%，且大多数不良事件呈轻到中度。罗氟司特相关的不良事件多发生在治疗初期，一般无需特殊处理，在继续治疗中逐渐消失。有研究结果显示，罗氟司特的吸入剂型具有与口服制剂等同的疗效，而吸入制剂的不良反应似乎更小^[24]。

综上所述，罗氟司特作为一种新型、高度选择性PDE4抑制剂，具有抗炎、改善气道重塑作用，可缓解哮喘症状，减少缓解药物使用，有效改善肺功能，减少哮喘急性发作次数，并延长急性发作时间，且罗氟司特具有较好的安全性和耐受性，预计在未来哮喘治疗上具有广阔的应用前景。同时，仍需进一步开展研究，以证实罗氟司特单用和联合应用的确切疗效，解决临床使用产生的不良事件，并开展新剂型研究，为哮喘的有效控制提供新途径。

参考文献（略）