编译：姚羽（南京市第二医院南京市公共卫生医疗中心结核三科）
摘 要
在结节病中，仅空洞性病灶而无其他并发症是不常见的且令人迷惑的类型。我们在肺结节病患者中筛选出了23例HRCT影像学表现为空洞性结节的患者，回顾分析了其临床、影像学特征以及疾病自然进程。空洞性结节病在结节病中的发生率约为2.2%。空洞性结节多见于严重的以及处于活动期的结节病患者（血清血管紧张素转化酶SACE≥正常值上限的两倍：63.6%）。12名患者（52.2%）有影像学表现为IV期结节病的证据，其中9名（75%）SACE持续增高。HRCT影像学发现，21名患者（91.3%）有较多的空洞性结节，其中5名患者有10个或更多的空洞。此外，空洞性结节的大小各异，平均直径约20mm（范围 11-100mm）。随后我们对20名患者进行了平均约6.25年的随访（范围 6月-15年），并对随访数据进行分析。7名患者（35%）经历了与空洞性结节相关的并发症，其中5名患者发生了6次咯血，3名患者并发了曲菌球。在HRCT上的表现，空洞性结节数量以及大小的演变是多样的，仅5名患者（25%）在随访过程中最大的结节完全消退。在随访过程中我们发现，空洞壁的增厚往往与进一步感染性并发症有关。总的来说，空洞性结节在肺结节病中较为罕见，且通常见于活动的以及严重的结节病。它们在疾病过程中的演变是不可预测的，且常见合并并发症。
结 果
01
初始诊断特征
临床，实验室以及影像学结果
23名患者人口学特征见表1。共有12名男性以及11名女性，平均年龄42±12岁。9名患者（39.1%）为黑人，8名患者（34.8%）目前吸烟。自诊断为结节病至出现空洞性结节的中位时间约6月（范围 0-14年）。几乎所有（n=20，96.9%）空洞性结节的结节病患者都合并有肺外病变，且空洞性结节见于严重结节病患者（n=16，69.6%），如影像学表现为IV期结节病（n=12，52.2%）和/或严重的肺外受累（n=11，47.8%）。5名患者（21.7%）肺功能示肺关注以及肺容量正常，18名患者（78.3%）表现为限制性通气功能障碍（肺总量＜预测值的80%），此外还有6名患者（26.3%）出现气道阻塞（FEV1/FVC<70%）。对于SACE水平，结节病患者大多SACE水平升高（SACE≥正常值上线的2倍：63.6%）。在12名影像学表现为IV期结节病的换这种，9名患者（75%）SACE异常。
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缩写：Eye=局部治疗无效的眼部病变；CNS=中枢神经系统；Ca=高钙血症，血钙>3mmol/L,LP=l狼疮；Rx stage=影像学分期；FVC=最大肺活量；TLC=肺总量；FEV1=一秒用力肺活量；DLCO=一氧化碳弥散量；KCO=一氧化碳转移系数（=DLCO/肺泡容积）；NA=无法获得数据；N=SACE超过正常值上限的倍数。
空洞性结节HRCT影像学分析
空洞性结节的影像学分析详见表2。21名患者（91.3%）肺内有多个空洞性结节。结节的中位数为4个（范围，1-20个），其中5名患者（21.7%）有10个或更多结节。不同最大结节的直径不同，范围在11-100mm之间（中位直径，20mm）。16名患者（69.6%）为薄壁空洞，7名患者（30.4%）为厚壁空洞。薄壁空洞中，洞壁厚10-20mm（中位值 10mm），但是洞壁增厚不成环形（见图1）。16名患者（69.6%）空洞性结节是多腔的（见图1-2）。在单房空洞的7名（30.4%）患者中，有3名内见分隔（见图1-3）。影像学表现为IV期结节病的患者在空腔结节的数量以及结节最大径无明显统计学差异（p=0.19）。
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*部分患者可能在不同的部位有多个空洞。
空洞性病灶可有薄壁（≤4mm）或厚壁（＞4mm），位于浸润影或者肿块内。
图1：一名49岁女性患者（1号患者）首次诊断及其后随访的HRCT表现。A：最初的非增强HRCT，可见2个相邻的空洞性病变，洞壁非环绕性增厚（直箭头）且内见分隔（弯箭头）。B：4月后的影像，可见洞壁变薄（箭头所示）。C：9年后见病变吸收遗留条索影（箭头所示）。
图2：HRCT扫描可见一名56岁女性（3号患者）患者病灶演变呈矛盾性。A.发展为空洞性病变前的非增强HRCT影像，可见肺门周围扭曲的线性改变（箭头所示）。B. 最初的非增强HRCT显示2个大的空腔病灶。C.14月之后，HRCT见右肺空洞病灶消失，被线性索条影替代（箭头所示）。左肺空洞较前增大（星星所示）。D.29月后，HRCT见右肺空洞性病灶复发（星星所示），但是左肺空洞消失（箭头所示）。
图3：一名33岁女性患者（18号患者）HRCT影像学表现，该患者病灶明显进展压迫正常肺组织，因此选择了手术切除。A，最初的非增强HRCT可见一个小的内见分隔的空洞性病灶（箭头所示），周围是磨玻璃影。B.3年后，该病灶较前增大，呈洞壁薄，形状呈不规则环形。C.7年后，HRCT见一个巨大囊腔，压迫周围组织，纵膈轻度移位（弯曲的箭头）。D.手术切除后囊壁显微镜照片显示致密胶原纤维化（星形），少量肉芽肿（箭头）（低倍放大，苏木精-伊红染色，PAS染色）。
空洞周围组织的HRCT特点
表3分析了空洞周围组织的HRCT特点。有2名患者空洞周围肺组织是完全正常的。大多数患者（n=19,82.6%）表现为活动性病变，尤其是肺实变（图4）以及磨玻璃影（图3-4）。43.4%的患着出现纤维化，常与活动性病变共同出现（n=7），单独出现纤维化仅3例。
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图4：该图是一名35岁男性患者（21号患者）的HRCT，该患者在随访过程中为进一步明确结节病诊断行外科肺活检。A.最初的非增强HRCT显示在基底部的实变病灶内见一小的分隔的空洞灶，实变灶周围是磨玻璃影。B.6月后，一个多环的薄壁空洞（箭头）取代了实变影。C，D.行肺活检后的组织标本显微镜下改变（高倍镜，HE染色，PAS染色）。B.多发肉芽肿和淋巴细胞炎症伴缺血性嗜酸性粒细胞坏死（C，星星所示）以及少量的多核巨细胞（箭头）。该标本可见血管受累，非坏死性肉芽肿取代肺静脉血管壁（D，箭头所示）。E.在随访最后，HRCT显示空洞病灶消失，取而代之的是星状疤痕（箭头所示）。
02
随访过程中的特征
临床演变
表4展示了每位患者的治疗以及临床演变。3名患者失访（6号，15，20号患者）。其他20名患者的中位随访时间是6.25年（范围6月-15年）。在这20名患者中，16名患者（80%）在诊断为空洞型结节病后接受了治疗。在随访后期，3名患者（15%）病愈（1.3及11号患者）。
7名患者（35%）出现了与空洞相关的并发症，其中4位有多种并发症（见表4）。3名患者（15%）出现了曲菌球，分别在诊断为空洞型结节病的2年、6.5年及12年后出现。其他并发症包括蟾蜍分枝杆菌感染（1例）以及多种细菌感染（1例）。5名患者（25%，见表4）在随访期间出现了6次咯血。出血量中等，小于200ml，但其中1名患者因复发需行造影栓塞术（19号患者）。在1名患者中，实性结节以及空洞性结节均诱发了气胸。2名患者因空洞需行手术切除：18号患者是由于囊腔增大（图3）压迫周围肺组织，23号患者则是由于曲菌球。在出现了明显的感染和/或手术切除，将停止对患者的进一步随访分析。
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*3名患者失访（6号、15号、20号患者）
+空洞性病灶洞壁包括薄壁（≤4mm）及厚壁（>4mm或位于浸润物或肿块中）
#好转定义为为所有空洞直径的总和减少>30%；进展则为增加>20%；稳定则介于两者之间
II数量的减少是由于临近空洞互相融合
**临近空洞互相融合但出现新的空洞，因此数目稳定
++在随访3月HRCT提示洞壁变薄随后洞壁增厚并出现曲霉球
空洞性病灶的HRCT演变
20名患者在随访过程中定期复查HRCT。表4详细描述了每位患者空洞性病灶的演变。空洞性病灶的中位个数有从4个（范围1-20个）减少到2个（范围0-15个；p=0.19）的趋势，其原因是在大部分病例中，相邻的空洞性病灶相互融合（图5）。
图5：为一名53岁女性患者（11号患者）的HRCT，该患者在8年前被诊断为结节病，后疾病进展并出现气胸，诊断为空洞型结节病。A.胸膜固定术后最初的非增强HRCT见多个大小不一的相邻的小囊。B、C：在激素减量期间随访的5月及15月后的非增强HRCT可见空洞病灶增大并相互融合。
最大空洞大小的改变是不一致的。值得注意的是，5名患者（25%）经治疗后空洞完全消失（见表4），仅遗留星状或线性的瘢痕灶（见图1,4）。这5名患者厚壁空洞的患者在早期随访中进行了HRCT对照（在12月内），并且所有的证据显示洞壁变薄，包括其中1名没有接受治疗的患者。在一例患者中（23号患者），经治疗，洞壁起初是变薄的，但是由于并发了曲菌球，洞壁再次增厚了。在随访过程中，洞壁的增厚（n=4）往往与继发了明显的感染有关，包括曲菌球（图6）。
图6：图6为一名48岁男性空洞型结节病患者（19号患者）的HRCT，该患者并发了曲菌球。A.随访的非增强HRCT见一薄壁空洞病灶伴上肺容积减少及胸膜增厚；B.4年后，HRCT见空洞壁增厚（箭头）。与此同时，曲菌感染相关的检查是阴性的。C.1年后随访的非增强HRCT可见典型的曲菌球（箭头），同时烟曲霉沉淀蛋白呈阳性。
总体来说，有2名患者（10%）病灶的演变呈矛盾，当最大的空洞在好转时，其他病灶进展了（图2）。8名患者病灶呈持续性进展（40%），3名患者（15%）病灶呈稳定而9名患者（45%）病灶是改善的。
空洞周围组织的HRCT演变
在20名定期随访HRCT的患者中，最初16名患者有活动性改变，9名患者呈纤维化。分别与其可获得的最后一次HRCT比较，8名患者（88.9%）纤维化病灶稳定。关于活动性病灶，好转、进展、稳定分别为8例（50%），4例（25%）和4例（25%）。
组织病理学结果
我们获得了2名患者空洞病灶的组织样本。第一个是18号患者，囊性灶压迫正常肺组织（图3），有手术指征，其组织病理表现为囊壁致密的胶原纤维化伴少量肉芽肿。第二名患者是21号患者，行外科活检进一步明确结节病诊断（见图4），其病理表现为多发肉芽肿和淋巴细胞炎，伴有缺血性嗜酸性粒细胞坏死和少量多核巨细胞。部分样本可见肺静脉血管受累。
病灶演变的可预测因素
表1-3描述的所有临床、实验室或者影像学参数均不能预测病灶数量的改变或者最大空腔病变的直径。
讨 论
我们在1060名肺结节病患者中，筛选出了41名HRCT表现为空洞性结节病的患者，其中18名（44%）在初次诊断的同时已经发现曲菌球，另外23名患者无其他并发症，仅结节病。因此，空洞性结节病的患病率初步估计约2.2%，如果将并发了曲菌球的患者一同纳入，则为3.9%。有曲菌球的患者是否早就存在一个空洞目前不能明确，因此，我们对比了有曲菌球以及没有曲菌球的患者。在我们的对比中，我们发现，有曲菌球的患者诊断为空洞性结节病的平均年龄高于没有曲菌球的患者（平均年龄，49±9岁 vs 42±12岁，p=0.03）；更易出现咯血（38.9% vs 4.3% ; p=0.01）；结节病病程更长（平均，8.3±5.9年 vs 3.4±4.5年；p=0.006）；影像学更多的表现为IV期结节病（94.4% vs 52.2%；p=0.005）。这些结论与已发表的文章相一致（参考危险23,42，44），并且支持了曲菌球的发生在一个早已存在但未能被识别的空腔内，直至出现明显的症状复查HRCT时被发现的假说。但是，为了更好的研究疾病的自然进程以及提高被研究患者的同质性，我们未将有曲菌球的18名患者纳入研究，且在随访过程中一旦出现曲菌球立即终止随访。
我们纳入的患者有82.6%SACE水平高且HRCT提示空腔性病变周围有肉芽肿性病变，提示活动性结节病。空洞性病变可出现在所有影像学分期结节病中，尽管52.2%是出现在影像学IV期的结节病中，大多数（75%）患者由SACE异常提示疾病活动。几乎所有的患者都有明显的肺外受累，47.8%患者有严重的肺外局部侵犯。在随访中，尽管经过治疗，结节病的进展仍趋于慢性化，仅几例（15%）治愈。与空洞性病灶有关的并发症发生率高。这些并发症与文献中描述的相似：咯血（25%）、曲菌球（15%）、气胸及其他感染性并发症。
在HRCT影像学表现上，91%的患者肺内有多发空洞性且明显分隔。其中69.6%为薄壁空洞。厚壁空洞经治疗洞壁可逐渐变薄。相反的，洞壁持续增厚常与并发感染有关，尤其是曲菌球。同样，在我们排除的18名并发曲菌球的患者中，83%为厚壁空洞。上述结果强烈提示了在病程中如洞壁逐渐增厚，临床医师应立即筛查是否合并感染。最初内有分隔的空腔常互相融合为较大的空腔。空洞性病灶的进展是无法预测的。实际上，空洞性病灶的好转或进展与影像分期、HRCT表现包括病灶周围组织纤维化以及SACE水平无明显关系。
由于空洞性结节病病理鲜有文献报道，结节空洞化的病理机制尚不明确。尽管目前公认空洞性病灶的形成与结节肉芽肿缺血性坏死伴玻璃样物质排出有关，其他机制如血管炎可能也参与了疾病早期的变化。本研究结果高度提示了结节型肉芽肿的团状区是空洞化的决定性因素。这与近期的研究提示的活动性肉芽肿可通过肺泡巨噬细胞及CD4淋巴细胞释放的TNF-α导致细胞坏死假设相一致。首先，大多数病人的HRCT可见空腔周围有肉芽肿。尤其肺实变及磨玻璃影各占21.7%及52.2%。这是值得注意的，因为肺实变及磨玻璃影在结节病影像中并不常见，分别仅占7%及16%。肺实变及磨玻璃影均提示活动性病变，磨玻璃影提示肺泡炎而实变常反应了肉芽肿。
其次，空洞壁的增厚以及对治疗的反应也是肉芽肿形成的征像。在疾病自然进程的早期，空洞可能初为厚壁，后逐渐变薄，由于病灶组织的逐渐分离局部化然后周向化。
其他的机制可能包括肉芽肿性血管炎，这在肺结节病患者中很常见，约占70%。事实上，血管周围肉芽肿可压迫或侵犯血管壁，引起管腔梗阻并导致缺血性坏死。在疾病早期，血管炎可参与肉芽肿内的缺血性坏死。上述两种机制均在我们随访的一位患者的肺活检标本中观察到（图4）。此外，血管炎及高血管化肉芽肿团块也解释了为什么在患者没有并发感染的基础上频繁出现咯血。
基于上述假说，我们期望患者在接受治疗过程中观察到空洞性病灶逐渐减小，但是在本研究中并非完全如此，如我们的一名患者（如图3），该患者在随访过程中因空洞逐渐增大行手术切除，术后病理可见少见肉芽肿。因此，我们认为其他几只可能参与了空洞性病灶的演变，包括由于细支气管结节肉芽肿及纤维化导致的相邻空洞的融合以及空气潴留。最终，我们认为由于吸烟也导致了炎症及空气潴留，人们也许可以通过控制吸烟来影像空洞性病灶的病理生理，但由于缺乏对照组，该观点不一定准确。
除了了解临床特征、实验室检查以及HRCT特征，空洞性结节病也需与其他以肺血管炎及肉芽肿性炎为特征的疾病相鉴别，主要包括韦格纳肉芽肿及坏死性肉芽肿。与韦格纳肉芽肿相比较，我们观察的患者中未检测到抗中性粒细胞胞浆抗体，且未观察到弥漫性肺泡出血。空洞性结节病与坏死性结节性肉芽肿的关系更具有争议性。从我们的观点看，这是两个独立的疾病。实际上，空洞性结节病患者SACE明显升高，且HRCT示空洞性病灶，而坏死性结节型肉芽肿SACE水平正常，且少见有空洞性病灶（占14%），两者形成了鲜明的对比。然而，坏死性结节性肉芽肿少见空洞这一点尚未能解释。
本研究仍存在局限性，主要是由于是回顾性研究。第一点，我们是从HRCT数据库中筛选患者，是否所有的肺结节病患者以及空洞性结节病患者均纳入数据库目前存疑。此外，作者所在医院是结节病参考中心。因此，该病的患病率有错误估算的可能。第二点，HRCT检查不包括呼气相的检查，因此空气潴留可能作为空洞化的决定因素仍是假设。最后，在随访过程中是根据患者症状进行HRCT检查而不是按照预定的方案。因此，HRCT检查间隔不一致，可能在疾病进展研究中存在偏移。
综上所述，肺结节病空洞性病灶通常出现在活动性结节病以及严重的结节病。空洞性病灶的进展以及吸收是不可预测的，但是并发症较为常见且严重。需要更多的前瞻性研究获得真正的发病率数据并探索其机制。
参考文献
略。
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