发热是最常见的临床症状之一，但发热的原因却不尽相同，涉及的疾病也极其纷繁复杂。因此，发热待查一直是临床疾病诊疗的重点和难点。
临床实践中，遇到有发热伴呼吸道症状、血象升高、胸片异常的患者，我们一般首先考虑社区获得性肺炎，需要抗感染治疗。多数患者在初始治疗 72 h 后，体温就会有明显的下降。
但也有这样的情况，使用抗菌药物后，患者的体温不降反升。比如下面这个病例：
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患者，男性，46 岁。主诉：发热 20 天。
患者 20 天前着凉后出现发热、体温 38.5℃，伴咳嗽、少量白痰、乏力、肌肉酸痛，无胸闷胸痛。
就诊于当地卫生所，静脉应用青霉素抗感染治疗，发病第 4 天体温下降至正常，但咳嗽未完全缓解，改为头孢类抗生素抗感染治疗，5 天后咳嗽略见好转，但体温再次升高，波动于 38～39℃，午后发热为主，无寒战，应用退热药后体温可下降至 37℃ 左右。
遂于当地县医院就诊，予阿奇霉素、头孢孟多抗感染治疗 11 天，咳嗽明显减轻，偶有干咳，但体温无明显变化，为进一步诊治来我院。
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（1）一般情况：体温 38.5℃，脉搏 77 次/分，呼吸 18 次/分，血压 123/74 mmHg。自诉不发热时一般情况尚可。
（2）影像学检查：胸部 CT 示左下肺索条影，考虑为陈旧病变。腹部、心脏超声未见异常。
（3）临床检验：白细胞计数 12.5×109/L，中性粒细胞百分比 78%，嗜酸性粒细胞百分比 3.5%。血沉 51 mm/h，C-反应蛋白 34 mg/L。血清支原体、病毒、军团菌、布氏杆菌抗体均为阴性。PCT、CEA、NSE 均在正常范围。
（4）血培养：用药前采单侧血培养，3 天后结果回报耐甲氧西林表皮葡萄球菌阳性。
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入院时经验性应用哌拉西林钠/他唑巴坦钠 4.5 g，每 8 小时 1 次，静脉滴注。
3 天后血培养结果回报耐甲氧西林表皮葡萄球菌 (MRSE) 阳性，药敏显示万古霉素敏感，此时患者仍发热，考虑存在菌血症，加用万古霉素 1.0 g，每 12 小时 1 次，静脉滴注抗感染治疗，同时给予保肝治疗。
住院期间间断应用非甾体抗炎药退热，嘱患者多饮水。
患者体温非但无下降趋势，反较前升高，最高达 40℃。发热时状态较差，恶心、乏力，应用退热药后体温降至正常时患者一般状态良好。
复查血常规: 白细胞计数 11.8×109/L，中性粒细胞百分比 72%，嗜酸性粒细胞百分比 8.4%。
应用万古霉素前第二次双侧血培养结果均阴性。
真正元凶是？
患者持续发热 20 余天，白细胞升高、血沉增快，且血培养结果为耐甲氧西林表皮葡萄球菌阳性。考虑 MRSE 菌血症，予万古霉素静滴抗感染，符合正常的诊治流程。但为何体温不降反升呢？
回顾整个病例始末，有这样几个疑点：
（1）第一次单侧血培养回报 MRSE 阳性，但第二次双侧血培养结果均阴性，是何缘故？
（2）患者体温 38.5℃，脉搏 77 次/分，呈相对缓脉。引起缓脉较常见的疾病有伤寒、军团菌感染等，但患者无伤寒的临床表现及体征，军团菌抗体也是阴性。
（3）回顾现病史，患者在药物治疗过程中发热和咳嗽这两个症状的变化是不一致的，体温下降后咳嗽仍存在，咳嗽好转后体温反而再次升高。难道咳嗽和发热的病因并不相同？
（4）如果是菌血症，为何 PCT 是正常的？
经过上述分析，结合患者对药物治疗的反应，有必要重新评估患者的诊断是否正确。
表皮葡萄球菌是凝固酶阴性葡萄球菌 (CNS)，是皮肤的正常定植菌群，污染几率较高。患者入院第一次血培养只采了一侧肘静脉血，用万古霉素前第二次双侧血培养结果均阴性。应用敏感药物万古霉素体温未下降反而升高，考虑表皮葡萄球菌为污染菌，不是致病菌。
排除其他可能导致发热的疾病：
（1）患者热退时一般状态良好，且目前影像学及实验室检查未提示结核、真菌等感染的迹象，暂不考虑结核、真菌感染。
（2）患者无皮疹、咽痛、淋巴结及脾大、无关节肿痛等结缔组织病相应表现，且相关主要抗体均阴性，不支持成人Still病、结缔组织病所致发热。
（3）目前无实体肿瘤及血液系统肿瘤的提示。
还有什么原因？
用万古霉素后体温上升的现象提示我们可能为药物热。结合患者的病史，既往身体健康，病程初期为急性支气管炎表现，应用抗生素后体温曾一度下降，随后咳嗽症状也明显好转了，但体温再次上升，因此患者入院前及入院后一直未停止应用抗生素治疗 (青霉素、头孢类)。
患者的整体状态良好，比较「逍遥」。血常规显示中性粒细胞分类杆状核及分叶核数目大致正常，无明确感染性血象。发热对抗生素治疗无临床应答且体温呈进行性上升趋势，且再次复查血常规嗜酸性粒细胞明显升高，以上均提示药物热可能性大。
方案调整及后续情况：
因此，我们停用了所有的抗生素，动态观察体温变化。果然，停用抗生素后，患者体温逐渐下降，第 5 天降至 37℃ 以下，此后 2 周体温未再升高。
最终诊断：药物热
药物热是何方神圣？
1. 药物热的定义：
药物热是因使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热，是临床常见的药物不良反应之一。
狭义上的药物热是指药物引起的免疫反应，其特征是在药物治疗过程中出现，当停止用药后发热消失，同时经过仔细的体检和实验室检查排除其他导致发热的病因。
而广义的药物热也可以通过其他机制所引起，某些药物作用于热调节并通过不同机制引起体温升高，如左甲状腺素通过代谢增加而使产热增加，还见于药物被致热源污染、药物使用后的副作用 (如静脉炎) 等引起的发热，相对少见。
2. 药物热临表无特异性，容易误诊。出现下列情况要考虑药物热的可能:
（1）应用抗菌药物后，体温一度下降，继续用药，体温再次上升，找不到其他病因;
（2）原有感染性发热者，在应用抗菌药物后体温反较用药前更高，有的可追溯到有同样用药发热史;
（3）发热或体温较前增高不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般状况良好;
（4）对非感染性疾病患者，原有疾病症状正在改善或原无发热而用药后出现发热。有上述任一项者伴有或不伴皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增高等其他过敏反应症状，但停用可疑药物后体温迅速下降或消退。
对本次误诊的反思
本病例中主要失误是没有结合临床分析血培养结果而盲目应用万古霉素。另外，我们对药物热没有引起足够的重视。
表皮葡萄球菌为凝固酶阴性葡萄球菌 (CNS)，由于该菌为人体皮肤的正常菌群，污染率较高。虽为正常菌群，但因广谱抗生素特别是β-内酰胺类药物在医院内的广泛使用，可使住院患者的皮肤表面寄居多重耐药的 CNS，因此，污染菌也可以为耐甲氧西林菌株。
菌血症致病菌的实验室标准包括血培养在入院后 48 小时内阳性和多次血培养为同一细菌; 如果入院后 3 天以上血培养阳性，或培养出多种皮肤寄居菌，或血培养虽多次呈阳性，但属不同种的 CNS 或其他细菌等均提示可能为污染菌。同时，还应密切结合患者的临床资料。
菌血症临床诊断标准应当符合以下至少一项条件:
（1）初次血培养阳性标本采集的当日体温 ≥ 38℃，脓毒性休克，白细胞升高或核左移，具有弥散性血管内凝血病变;
（2）具有由皮肤菌群引起感染的危险因素如长期静脉插管或异体移植物;
（3）抗生素 (包括万古霉素或菌株敏感的抗生素) 治疗有效，或拔除导管或异物，感染得到控制。
实验室标准也应符合以下至少一项条件:
（1）从其他感染部位或导管尖端分离到相同的病原菌，且耐药谱也相同;
（2）多次血培养为同一种细菌。
否则，应考虑为污染菌。
来源：人卫临床助手
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