文章来源： 中华结核和呼吸杂志2019,42(11):858-861
DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.11.015
作者：王凤燕 王凌伟 杨宇琼 梁振宇 陈荣昌 邱晨
单位：广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 深圳市人民医院 深圳呼吸疾病研究所
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的健康损害和疾病负担严重，其个体化防治研究越来越受到重视。2018年以来的慢阻肺研究，增加了室内外空气污染促进慢阻肺发病的知识，发现了电子烟的危害。
嗜酸粒细胞、气道葡萄糖、免疫调节介质等生物标志物被发现参与慢阻肺发病机制、有助于开发新的防治靶点。
研究者提出了早期慢阻肺的概念和频繁急性加重表型的新定义，利用微生物组学研究探讨了急性加重表型的稳定性。
几项大型药物临床试验的结果对三联吸入疗法、双支气管舒张剂和吸入性糖皮质激素的适用人群、疗效及安全性等贡献了新的认识，有利于慢阻肺个体化治疗的发展。
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，发病率、病死率高，健康损害大，社会经济负担重。
慢阻肺的个体化防治是临床研究的热点。通过Web of Science、PubMed、Google Scholar检索2018年1月至2019年6月期间发表的文献，发现关于慢阻肺的发病机制及危险因素、诊断分型、药物治疗方案、生物标志物等都有较多研究报道。现将主要的研究进展综述如下。
一、流行病学
1．疾病负担：
全球疾病负担调查显示，慢阻肺是造成2017年全球伤残调整生命年（DALYs）的五大主要原因之一，和缺血性心脏病、卒中一起成为贡献最大DALYs的3级非传染性疾病[1]。
2018年中国大型流行病学调查发现，我国40岁以上人群慢阻肺患病率达到13.6%[2]，较2007年（8.2%）[3]明显增高，是我国第四大死亡原因[4]。慢阻肺已成为损害人类健康水平和生活质量的重要原因。
2．空气污染：
室内外空气污染对慢阻肺发病的影响越来越受到重视。
我国因PM2.5导致的过早死亡总数为127万人，其中PM2.5导致成人慢阻肺患者死亡约11.9万人[5]，而在人口密度高、污染严重的地区，空气污染会产生更大的健康风险。
2 d平均二氧化氮浓度每增加10 g/m3将导致慢阻肺病死率增加1.6%，且可能与其他空气污染物无关[6]。
一项覆盖13个中低收入国家纳入1.2万名受试者的多中心研究结果显示[7]，家庭空气污染暴露与慢阻肺患病率升高显著相关（OR值为1.4），特别是对于女性人群（OR值为1.7），归因于家庭空气污染的患病率（13.5%）甚至高于吸烟（12.4%）。这些研究结果说明了户外与室内空气污染对慢阻肺发病及死亡的影响，提示改善空气质量和改变家庭能源的重要性。
3．电子烟的危害：
由于不需要燃烧、没有焦油，电子烟曾被认为是吸烟的安全替代品。
但近期研究表明，电子烟会诱导肺内出现与吸烟类似的独特的先天性免疫反应，涉及中性粒细胞活化增加、黏蛋白分泌增多、气道分泌物中先天防御蛋白的分布改变等[8]。
气管镜下可见患者气道变得脆弱易破损，体外试验和动物模型发现气道上皮细胞出现多种蛋白质差异表达，特别是黏蛋白水平明显增加[9]。
这些生物学作用可能由电子烟的主要成分PG/VG碱介导，并对慢阻肺的发展具有临床意义。这些数据挑战了电子烟草比烟草更健康的概念。
二、发病机制与生物标志物
1．嗜酸粒细胞：
外周血嗜酸粒细胞计数（Eos）可能有助于识别对吸入糖皮质激素（ICS）治疗反应良好的慢阻肺患者。
Bafadhel等[10]发现随着单独接受福莫特罗的患者外周血Eos的增加，急性加重事件呈非线性增加。在血Eos≥0.10×109/L时，布地奈德+福莫特罗相比单用福莫特罗能够更显著地减少急性加重（RR值为0.75），改善SGRQ评分和舒张前FEV1，并且随着血Eos增加，降低急性加重风险的治疗反应优势更加明显。
外周血Eos可预测急性加重风险和对ICS的治疗反应，有助于指导慢阻肺个性化治疗。
2．气道葡萄糖：
慢阻肺患者对呼吸道感染的易感性增加，从而促进疾病进展和死亡，但易感性增加的机制仍不清楚。
一项前瞻性队列研究结果表明[11]，慢阻肺稳定期和病毒诱导的急性加重患者气道葡萄糖浓度增加。
痰葡萄糖浓度与痰炎症标志物、病毒载量和细菌负荷之间存在显著相关性，具有较高葡萄糖浓度的气道样品在体外支持更多的铜绿假单胞菌生长。
增加的气道葡萄糖浓度与慢阻肺和急性加重患者的细菌感染有关，对于开发防治慢阻肺细菌感染的非抗生素治疗策略具有重要意义。
3．气道基底祖细胞：
气道基底祖细胞能够修复受伤的气道，对于肺部健康和恢复能力至关重要。
与非慢阻肺患者相比，慢阻肺患者的基底祖细胞计数、自我更新和多能性均降低；
慢阻肺祖细胞产生的上皮细胞具有基底细胞和黏液细胞增加、纤毛细胞减少的特征，即基底祖细胞能够复制慢阻肺表型[12]。
此外，祖细胞耗竭与肺功能相关并且能够鉴定可能代表慢阻肺早期诊断阶段的人群子集。这表明祖细胞衰竭参与慢阻肺发病机制，对该作用的更深入理解有助于确定导致慢阻肺易感性和耐药性的因素。
4．免疫调节：
全身炎症和免疫反应是影响慢阻肺急性加重患者预后和生活质量的主要因素。
动态多组学研究发现，在慢阻肺患者中，C1QC和C1RL的基因和蛋白质差异共表达上调，而结合珠蛋白（HP)、ORM1、SERPING1和C3被鉴定为一组慢阻肺急性加重特异性免疫调节介质[13]。
此外，炎症刺激可以通过pI3k信号通路上调A549细胞中骨桥蛋白（OPN）相关的HP表达，通过基因抑制阻断OPN的自分泌，可以减少炎症诱导的肺上皮细胞产生的HP。慢阻肺或慢阻肺急性加重特异性免疫调节介质的复杂网络将有助于制定精确的个性化防治急性加重药物策略。
三、诊断、分型和综合评估
1．早期慢阻肺的概念：
慢阻肺是一种异质性疾病，其表现和进展各不相同，慢阻肺患者肺功能下降的轨迹在个体间存在显著差异，在青年期就可检测到这种差异。
Martinez等[14]提出'早期慢阻肺'（年轻人的初始表现）的概念，将其与'晚期轻度疾病'（在老年人中可能存在几十年的轻度疾病）区分开来。'
早期慢阻肺'被定义为：年龄<50岁且有下述任何一种异常的长期吸烟者（≥10包年)：(1)FEV1/FVC<正常值低限；
(2）合并CT异常：气道异常和（或）肺气肿；
(3)FEV1下降≥60 ml/年。
早期慢阻肺的生物学基础相当复杂：
烟草暴露可引起远端气道连续的典型改变，气道上皮重新编程，导致肺微生物群落结构差异；全基因组分析提示小气道周围的组织退化超过组织修复；
由于肺内上皮细胞衍生因子的丧失，早期即可能出现肺气肿。
为减少慢阻肺的长期社会影响，干预措施的目标必须改变，不能单纯关注减轻晚期疾病症状和减少急性加重，而应该寻找潜在的治疗靶点，停止疾病早期的病理进展。
2．频繁急性加重表型的新定义：
慢阻肺'频繁加重者'表型通常定义为'每年至少2次需要治疗的急性加重'。这常常作为一种先验假设应用于临床研究，缺乏统计学的确认。
2018年一项前瞻性研究利用无偏倚统计分析将来自EXACO队列的慢阻肺患者分为2组，平均每年加重次数分别为2.89和0.71次[15]，区分2组的最佳阈值是每年2次中重度急性加重，频繁急性加重患者气流受限更严重、症状更明显，健康相关生活质量损害更大。
3．急性加重表型的稳定性：
肺生态失调与慢阻肺的疾病严重程度和急性加重有关。
AERIS研究对纵向队列进行高通量测序[16]，发现肺微生物组的稳定性更可能在急性加重期和急性加重频率较高的个体内降低。
细菌性的、嗜酸粒细胞性的急性加重更可能在慢阻肺患者的后续急性加重中重复，而病毒性急性加重不太可能重复。
细菌属（包括嗜血杆菌和莫拉菌）与疾病严重程度、急性加重事件和支气管扩张有关。
这有利于对慢阻肺亚型进行分类并确定对患者的适当治疗。
4．GOLD指南更新对患者分组和预后的影响：
2017年以来GOLD指南对慢阻肺患者的综合评估分级与以前相比有较大变化，新的ABCD分组更强调既往急性加重史和症状评分的依据。
与2015年相比，GOLD 2017的ABCD分类显著地将患者从C、D组转移到A、B组，最小化了B、D组之间BODE指数的差异，使得他们之间的死亡风险相近[17]。
GOLD 2017的ABCD分类并不比2007年到2011年的GOLD系统更准确地预测3年病死率[18]。但是加入肺功能分级将患者分为16个亚组（1A至4D）后，3年全因病死率从1A组（5.4%）到4D组（42.5%）逐步递增，与既往的GOLD分类方法相比，预测慢阻肺患者的全因病死率和呼吸疾病特异性病死率更加准确，为进一步开发病情评估方法提供了新角度。
四、吸入药物的方案选择
1．三联疗法的发展：
近年来，吸入性长效β2激动剂（LABA）加长效抗胆碱能药（LAMA）加ICS的三联疗法的疗效及安全性日益受到呼吸界重视。
IMPACT研究[19]证实了三联疗法改善症状性频繁急性加重慢阻肺（GOLD D组）预后的优越性，固定剂量三联疗法组（氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗剂量分别为100/62.5/25 μg）的患者1年内发生中重度急性加重的概率显著低于相应的二联疗法组，因急性加重再住院率也显著低于LAMA-LABA组。
KRONOS研究结果显示，对于有症状的中重度慢阻肺患者，无论是否有加重病史，布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗富马酸盐计量吸入器都可能是比相应的双重治疗更合适的治疗方法[20]。
该研究通过24周多中心双盲随机对照试验发现，相比于相应药物的二联疗法，固定三联疗法（布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗富马酸盐计量吸入器320/18/9.6 μg）可显著改善最低FEV1、推迟首次中重度急性加重时间，患者耐受性较好。该研究扩展了三联疗法的适用人群。
但根据既往研究，长期使用ICS与不良事件风险增加有关，包括肺炎[21]、非结核分枝杆菌感染[22]，糖尿病发病和进展[23]或骨折[24]等。因此，精准识别更能从三联疗法获益的人群和更适合二联疗法的人群对于实现慢阻肺个体化管理十分重要。
WISDOM研究结果表明，在接受噻托溴铵+沙美特罗的严重慢阻肺患者中，逐步停用ICS和持续ICS治疗的患者中度到重度急性加重风险无显著差异。但该研究中只有一部分患者在研究纳入前就接受三联疗法。SUNSET研究[25]首次调查了没有频繁急性加重史但长期接受三联疗法的患者的ICS戒断情况，26周双盲试验结果显示，直接降至茚达特罗/格隆铵会导致肺功能的轻微下降，但与继续三联疗法相比无显著统计学差异，同时不改变急性加重频率，两组不良事件相似，进一步提示了ICS撤药的安全性。
外周血Eos≥0.3×109/L的患者撤ICS后肺功能减低更多、急性加重风险较高，表明具有这些特征的患者更能从三联疗法中受益。
比较三个药物在同一装置与分别放在不同吸入器的三联疗法的研究尚不多。一项随机非劣效性研究发现[26]，单一吸入器三联疗法氟替卡松糠酸盐/芜地溴铵/维兰特罗与两组吸入器的三联疗法氟替卡松糠酸盐/维兰特罗+芜地溴铵相比，在24周时改善FEV1的效果无明显差异，出现中重度急性加重的患者比例、健康相关的生活质量和安全性结果也都是相似的。
2．双支气管舒张剂的作用：
吸入性LABA和LAMA药物的固定剂量组合已被提议作为预防慢阻肺急性加重的初始选择。
与单用噻托溴铵相比，噻托溴铵/奥达特罗固定剂量吸入器可改善慢阻肺患者的肺功能、症状和生活质量，同时不会带来额外的安全性或耐受性问题[27]。
大型双盲随机对照试验DYNAGITO研究结果显示[28]，用药52周后，双支气管扩张组与单用噻托溴铵相比，中重度急性加重频率的降低幅度小于预期，未达到计划的显著水平；但需要口服皮质类固醇治疗的急性加重风险小幅降低，并在某些亚组患者中改善更为明显，例如接受基线三联疗法的患者、既往频繁急性加重的患者、女性患者等。这为个体化的临床用药进一步提供了依据。
五、稳定期管理
肺康复是稳定期慢阻肺管理的重要内容。与对照组相比，远程保健肺康复显著降低30 d的全因再入院率、慢阻肺急性加重再入院率，第1次返院的间隔时间更长[29]，并且未报告不良事件。此前的等效试验也证实了相对于门诊中心模式的肺康复，家庭肺康复（现场访问和定期电话指导相结合）在改善6 min步行距离和呼吸困难相关生活质量方面的非劣效性[30]。住院治疗慢阻肺急性加重后早期开始视频远程医疗肺康复干预是安全可行的，可以有效改善短期预后。
太极拳结合了心理治疗和体育锻炼，不需要特殊设备，在中国广泛使用，并且在世界其他地方越来越受欢迎。初次使用支气管舒张剂的患者[31]随机接受每周3次标准肺康复或每周5次太极拳，两组SGRQ改善效果相当，持续规律运动12周后，出现太极拳优于肺康复的倾向。因此，对于较难获得肺康复指导的患者，太极拳可以作为肺康复的合适替代品。
2018年以来，临床科研领域对慢阻肺的早期诊断、疾病分型、个体化治疗更加重视，多组学研究强调了慢阻肺与自身免疫的相关性，吸入药物三联疗法的应用有了更多证据，但在个体化应用和安全性等方面仍存在一定争议。需要更多的研究促进慢阻肺的早期预防、早期诊断和精准治疗。
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