糖皮质激素治疗新冠肺炎，是否合理？

作者: 山东省立第三医院药学部 张明珠 唐显帅 秦一卓 杨静

药物治疗是抗击新型冠状病毒感染的肺炎（简称「新冠肺炎」）的重要手段之一。

根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》，重型、危重型病例可根据患者进展情况，酌情短期内（3～5 日）使用糖皮质激素（不超过相当于甲泼尼龙 1～2 mg/kg/日）。

那么使用糖皮质激素安全性如何？能否获得预期疗效？请看药师分析！

糖皮质激素不良反应有哪些？严重吗？

药理学上，糖皮质激素分为短中长效三类，每个品种作用强度不同（见表 1，比值越大表示作用越强）。

糖皮质激素的不良反应与用药品种、剂量、疗程、剂型及用法等都有明显相关，所以不良反应的发生要视具体情况而论。

在使用中应密切监测患者情况，常见不良反应如感染、代谢紊乱 (水电解质、血糖、血脂)、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等，应监测生长和发育情况。

全身用糖皮质激素最主要的不良反应是骨质疏松，多发生在长期使用激素的患者中，平均发生率约 40%，可以通过补充维生素 D 和钙，以及抗骨质疏松药物来防治。另外也常引起血糖异常，需要密切监测血糖，及时治疗。

股骨头坏死风险

激素导致的股骨头坏死是其严重不良反应之一，大约占到股骨头坏死病因的 40%～50%。

在 2003 年 SARS 流行期间，糖皮质激素曾被广泛应用于重症患者。此前许多媒体报道 SARS 治愈患者并发股骨头坏死，认为激素是首要原因。但是有一点需要注意，不能抛开剂量谈毒性。

根据《股骨头坏死临床诊疗规范》，大剂量长时间使用激素是股骨头坏死危险因素。2-3 个月内使用泼尼松或其等效累积剂量超过 2 g 的患者与骨坏死相关。在使用激素治疗严重急性呼吸窘迫综合征病人中发现，使用泼尼松龙或等效累积剂量不足 3 g 的病人发生股骨头缺血坏死的风险是 0.6%；而超过 3 g 的病人发生股骨头缺血坏死的风险为 13%。

有报道指出，接受大剂量激素治疗的患者中只有 5%～10% 发展为股骨头缺血坏死，可见并不是所有使用大剂量激素的患者都会发生股骨头缺血坏死，个体对激素的敏感性不同也可能是原因之一。

一项回顾性研究纳入 551 例医务人员 SARS 患者，其中 12 例未用激素者均未检出骨坏死，539 例应用激素患者中检出骨坏死 176 例 (32.7%)，其中累及股骨头为 130 例，股骨头骨坏死发病率为 24.1%。然而这些患者平均激素疗程约为一个月，平均累计剂量大于 5 g，超过当前新冠肺炎的推荐用量。

一项随访研究指出，股骨头坏死发生随使用激素剂量和使用时间的增加而显著增加，也有文献报道糖皮质激素短期暴露而导致的骨坏死。前述研究显示，在平均疗程约 30 天情况下，小剂量激素组（甲泼尼龙 ≤ 160 mg/d）股骨头坏死发生率为 17.1%，而甲泼尼龙 ≥ 320 mg/d 组这一数字为 45.8%。

SARS 后制定的《传染性非典型肺炎（SARS）诊疗方案（2004 版）》推荐甲泼尼龙 2～4 mg/kg/d，一般每 3～5 天减量 1/3，一般不超过 4 周，而国家卫健委新冠肺炎诊疗方案剂量为甲泼尼龙 1～2 mg/kg/d（按国内平均体重 60 kg 计算，约 60～120 mg/d），3～5 日，剂量和疗程都小于 SARS 的治疗方案，推测股骨头坏死的发生率也会较低。

一篇随访 111 例 SARS 患者的研究认为，感染 SARS 病毒本身就可以是发生骨坏死的一个独立因素，可能与使用激素无关。

使用糖皮质激素获益如何？

在 SARS 和中东呼吸综合征（MERS）患者中，糖皮质激素的使用尚存在争议。一项回顾性队列研究结果显示糖皮质激素可降低 SARS 病死率和住院时间。然而，也有研究结果表明糖皮质激素可能增加 SARS 患者的病死率，并延迟病毒的清除时间。新冠肺炎诊疗方案也认为较大剂量激素会延迟冠状病毒的清除。

最近 Lancet 杂志的一篇述评文章不建议在新型冠状病毒肺炎患者中使用糖皮质激素。但也有荟萃分析认为，在重症社区获得性肺炎患者中，短期糖皮质激素可能减少发生 ARDS（急性呼吸窘迫综合征）的风险，缩短病程。

根据目前新冠肺炎已经发表的数据，4% 的病例合并感染性休克，有研究结果提示感染性休克患者可以从糖皮质激素的使用中获益。但亦有报道提示接受机械通气的感染性休克患者，使用糖皮质激素较安慰剂不能降低 90 d 病死率。

世界卫生组织（WHO）指南认为除非特殊原因，否则请勿在临床试验之外常规给予全身性皮质类固醇激素治疗病毒性肺炎或 ARDS。

2 月 17 日，Lancet 杂志发表了全世界首例对新冠肺炎死亡患者的病理解剖报告，作者指出，尽管不建议常规使用糖皮质激素治疗新冠肺炎，但根据该患者病理解剖中肺水肿和透明膜形成的病理表现，对于重症患者，应考虑及时适当使用糖皮质激素及呼吸机支持以预防 ARDS 进展。

因此，新冠肺炎使用糖皮质激素的获益还需更多临床验证。

临床如何选择？

一位呼吸科老主任告诉我，「轻病人治病，重病人救命」。更多的时候临床医生在救治患者选择方案时是做一个权衡，根据目前发布的各个新冠肺炎诊疗指南共识，大多是推荐在危重情况下，选择短期使用糖皮质激素（表 2）。

对于患者而言，需要做的就是配合好医护人员，相信他们的决定是为了你的利益最大化，才能更好的战胜病魔。

表 2 指南共识关于新冠肺炎糖皮质激素使用总结

糖皮质激素药学监护建议

1. 用药教育

向患者讲解疾病知识、健康生活方式、用药知识，帮助患者了解药物，增强信心，遵医嘱服用药物，提高用药依从性。

2. 有效性监护

关注临床症状、体征的变化，定期复查实验室指标，感染指标、心肝肾功能等，及时复查病原学或病毒基因测序、胸部 CT。

3. 安全性监护

注意补充维生素 D 和钙，监测血糖、电解质等实验室指标，关注骨和关节疼痛、活动状况等。

总结

糖皮质激素是有许多不良反应，但是跟剂量和疗程有很大关系，规范剂量短期应用不必过于担心会发生股骨头坏死。

新冠肺炎推荐糖皮质激素剂量小于 SARS，且仅建议重症患者短期使用，并需权衡利弊。

用药期间关注疗效和不良反应，配合好医务人员，才能早日战胜病魔！

本文首发于公众号「省立三院药学部」，感谢授权分享。

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