施毅教授：碳青霉烯耐药后，还有哪些抗菌药物可用？

多重耐药菌 (MultiDrug Resistent Organisms，MDRO) 是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。其中，最需要关注的是碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌 (Carbapenem-resistant Organism，CRO)，主要包括碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌 (Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 (Carbapenem-resistant Acinetobacterbaumannii，CRAB) 和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 (Carbapenem-resistant Pseudomonasaeruginosa，CRPA) 三种类型。

近日，中国医师协会呼吸医师分会 2021 年会暨第二十届中国呼吸医师论坛（CACP 2021）在武汉召开。来自南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科的施毅教授发布了题为《CRO 的治疗除了三剑客还能靠啥？》的专题报告，为我们详细介绍碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）的治疗手段。

一

中国 CRO「三剑客」的困境

近期 WHO 将抗菌药物改称为抗微生物药物，希望大家合理应用抗微生物药物。目前，碳青霉烯类依然是治疗严重细菌感染最可靠的药物，因为它抗菌谱广，对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。

碳青霉烯的分类

Group1：厄他培南（对非发酵菌无效）

Group2：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多利培南（对非发酵菌有效，但对 MRSA 无效）

Group3：托莫培南、阿祖培南（对非发酵菌及 MRSA 均有效）

口服剂型：替吡培南

国产品种：百纳培南、艾帕培南

碳青霉烯类耐药后，临床可选择的抗菌药物只有「三剑客」了，他们各自有缺点：

• 替加环素：血液药物浓度较低，对铜绿假单胞菌天然耐药；

• 多黏菌素：存在异质性耐药、剂量计算复杂、较大的肾毒性；

• 头孢他啶阿维巴坦（思福妥）：2020 年 CHINET 显示对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的耐药率已上升至 15%。

二

联合药敏和联合治疗

面对 CRO，需要做到全方位管理：

（1）做好感染的控制与预防，如手卫生、隔离等，从感染的源头进行遏制；

（2）合理使用现有的抗菌药物：正确的联合治疗和精准治疗；

（3）健全各地区、各医院的耐药监测数据，指导当地的合理经验性治疗；

（4）新的武器，新的希望：老药新用、积极研发新的抗菌药物。

施毅教授主要讲解了关于合理使用抗菌药物的部分，即如何联合治疗和联合药敏。

首先，联合治疗的方案。

从 HAP/VAP 指南推荐来看：

• CRE 治疗推荐药物：依据碳青霉烯类 MIC 值的高低分为含碳青霉烯类的联合方案及不含碳青霉烯类的联合方案；

• CRAB 治疗推荐药物：对 MDR、XDR、PDR 提出了不同的联合治疗方案；

• CRPA 治疗推荐药物：分为含舒巴坦及不含舒巴坦的联合治疗方案。

如果涉及 CRO 感染时的药物选择，如何达到个体化治疗，需要综合考虑以下因素：

• 患者既往用药情况及过敏史；

• 病情严重程度；

• 药物的 PK/PD 特性；

• 患者基础疾病及器官功能状态；

• 所在医疗机构常见的病原菌及耐药情况等。

例如，在多黏菌素临床应用国际共识指南中，对 CRE、CRAB 和 CRPA 感染的联合治疗，就推荐以多黏菌素为基础的联合治疗，包括：1. 与另外一个敏感的药物联合；2；如何没有其他敏感的药物，可选择药物敏感试验中虽然耐药但 MIC 最低、离敏感折点最近的药物联合。

其次，联合药敏

联合治疗提倡使用联合药敏，现联合药敏最好方法为棋盘法，两两联合，但做起来较花费时间精力，一般实验室难以做到。目前可通过纸片法或 Etest 法，将常见的药物联合起来观察药敏，寻找协同作用，哪怕没有「三剑客」，可以靠常见的药物通过联合药敏方法来解决。

三

未来 「 三剑客 」 之外的希望

新药问世是我们今后的一个方向，现主要方向为合成碳青霉烯酶的抑制剂：

1. 阿维巴坦+氨曲南。

2. 依据思福妥（阿维巴坦+头孢他啶）的思路，合成了超级泰能：雷利巴坦+亚胺培南；超级美平：法硼巴坦+美罗培南。

正在探索的对 MDR/XDR 革兰阴性菌有效的抗菌药：

1. 新型头孢菌素类：头孢地尔。

2. 氨曲南二代 BOS-228（同时解决丝氨酸酶和金属酶）；氨曲南+阿维巴坦（分别对抗金属酶和丝氨酸酶）。

3. 舒巴坦本为酶抑制剂，但对鲍曼不动杆菌有效，将舒巴坦作为抗菌药物，再加上新的碳青霉烯酶抑制剂，如舒巴坦+Durlobactam。

4. 新的碳青霉烯酶抑制剂 5133：同时解决丝氨酸酶及金属酶（除 VIM 外）+头孢吡肟。

5. 四环素类衍生物：伊拉环素、奥玛环素。

6. 没有肾毒性的多黏菌素：将脂质体包裹 2 个肾毒性基团，余下 2 个具有抗菌活性的基团。

总结

1. 重症细菌感染中耐药趋势严重，在 CRO 治疗中「三剑客」挽救了很多病人，但在这些药物存在各自的不足，我们该怎么办？

2. 联合治疗是选择方案之一，根据患者既往用药情况，基础疾病，耐药情况，脏器功能等状况综合判断，选择敏感药物作为基础，再通过联合药敏指导药物选择，做出精准治疗。

3. 关于治疗 CRO 的药物，新药开发远赶不上细菌耐药的产生，根本还是希望大家做好感控，合理使用现有抗菌药物，尽量减少耐药菌产生，新药只是今后的希望。

本文由小鸟医森根据施毅教授会上发言整理，感谢施毅教授的授权并审阅修改。

鸣谢：南京大学医学院附属金陵医院 施毅教授

整理：小鸟医森

排版：Rabbit

责编：飞腾

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