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马志明 编译
广州市胸科医院
非结核分枝杆菌 (NTM) 是一组超过 190 种分枝杆菌的统称。
大多数 NTM 感染的临床表现呈非特异性，常常导致诊断延迟。更复杂的问题是 NTM 生物体可能难以分离。用于治疗 NTM 感染的药物可能让患者难以耐受，通常需要延长抗分枝杆菌治疗疗程才能充分抑制或根除。在此，我们综述不同的 NTM 综合征、适当的诊断检测方法和治疗方案。
什么时候应该疑似NTM 感染？
NTM 感染的临床表现通常为非特异性。一般而言，对于对传统抗菌治疗没有反应的持续症状（例如发烧、呼吸道症状、皮肤病变）的个体，应疑似NTM 感染。或者，了解常见的 NTM 感染综合征及其发生的背景/临床情况，可以提高 NTM 疑似感染存在的可能性。肺部 NTM 感染仍然是最常见的临床表现 [2]，但存在几种其他不同的描述NTM的临床综合征。这些根据受累器官系统分类并总结在表 1 中。此外，几种 NTM菌种具有与之相关的独特临床综合征。这些应在适当的临床情况下加以考虑，并在表 2 中进行了总结。
表1常见的非结核分枝杆菌感染综合征
表2 非结核分枝杆菌相关的临床综合征
缩写：CLABSI-中心线相关血流感染，CT-计算机断层扫描，LVAD-左心室辅助装置，MAC-鸟胞分枝杆菌复合群，RML-右中叶。
非结核分枝杆菌感染的诊断
没有用于NTM 感染诊断的特征性检测。
诊断需要将临床综合征与影像学表现相结合，并最终对病原体进行微生物学确认。标本采集和检测可能需要多次重复，以确认或排除 NTM 感染的诊断。鉴于所涉及的复杂性，应与在 NTM 感染管理方面经验丰富的专家协商解释测试，尤其是如果微生物学结果与临床表现不一致时。
美国胸科学会 (ATS) 和美国传染病学会 (IDSA) 提供的肺部 NTM 感染诊断指南要求至少在两个不同的场合获得痰培养阳性结果 [3,4]。或者，从下呼吸道标本（如支气管灌洗或冲洗液）获得的单个阳性培养物被认为足以诊断。
如果临床上存在肺部 NTM 高度疑似感染且初始检查仍不能确诊，则应进行额外的痰培养 [3,4]。不能咳出痰的患者可能需要诱导痰或支气管镜检查。样本收集之间的最佳间隔未知。将样本收集间隔至少一周可能是一个合理的时间范围，可以将其视为样本收集之间的时间间隔，以便暂时的环境污染不会混淆诊断 [5]。肺活检很少被描述为诊断所必需的，但可以提供除阳性染色和培养之外的其他信息，证明分枝杆菌感染的组织病理学发现，例如肉芽肿形成。
*用福尔马林还原。缩写：AFB - 抗酸杆菌，MAC - 鸟胞分枝杆菌复合群。
表4 基于生长时间的非结核分枝杆菌分类
表5 middlebrook 7H10培养基上非结核分枝杆菌生长的报告
NTM菌种鉴定是评估NTM病患者的关键。
菌种鉴定可以评估临床意义、预后和预期的抗微生物耐药性。与结核分枝杆菌不同，尚无直接的临床标本所采用的菌种鉴定技术。因此，培养仍然是菌种鉴定的第一步。一旦在培养基中分离出一种生物体，就可以采用多种诊断方法来鉴定该生物体的种属水平。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）是鉴定大多数NTM的有效方法。它通常比商业核酸扩增分析或全基因组测序更便宜和简单。然而，它需要纯分离株，可能无法区分密切相关的分枝杆菌，如M. chimaera和胞内分枝杆菌。还受到仪器可用光谱库宽度的限制[18]。
NTM 感染的放射学诊断
没有影像学特征是NTM肺疾病的特征性改变。在肺 NTM 疾病中通常会遇到两种影像学模式：纤维空洞疾病和结节性支气管扩张。也可以同时见到这两种影像学模式或“混合”模式。
纤维空洞 NTM 肺病：
纤维空洞病通常发生在患有基础结构性肺病（如 COPD 或尘肺病）的中年或老年男性患者。胸部 X 线检查中可发现纤维空洞肺病，仅用 X 线检查很难与结核病 (TB) 和地方性真菌感染区相鉴别（图 1）。这种表现的特点是上叶占优势，薄壁或厚壁空洞伴周围胸膜增厚 [30]。虽然 TB 通常有钙化淋巴结肿大和相关的实质性浸润，但 NTM 通常与这些表现无关 [30]。尽管如此，不应单独使用放射学检查结果来区分 TB 和 NTM 感染。肺部恶性肿瘤（尤其是鳞状细胞癌）、真菌感染和肺血管炎可能有相似的影像学表现，因此需要临床、影像学、微生物学和可能的组织病理学方面的相关性。
结节性支气管扩张性 NTM 肺病：
结节性支气管扩张通常出现在老年瘦弱的女性患者，并与漏斗胸、脊柱侧弯和二尖瓣脱垂相关 [31]。在胸片上这些结节性支气管扩张可能被视为“轨道征”伴微结节，但最好做胸部高分辨率计算机断层扫描 (HRCT)检查。在 HRCT 上，表现为柱状支气管扩张伴分支状小叶中心结节（即“树芽征”）（图 2）[32]。这些变化通常为双侧，但好发于左舌叶和右中叶。总的来说，这些放射学表现为非特异性，也可以见于误吸和其他细菌感染。当可以确定树芽征的原因时，不到一半则归因于 NTM 感染 [33]。
图1 纤维空洞 MAC 患者的放射影像。A. 胸部 X 线片显示左肺尖部薄壁空洞伴周围胸膜反应。在肺结构背景下见网状影增多的疤痕影。B. 胸部CT轴状位片显示左上肺叶厚壁空洞病变。
图2 结节性支气管扩张的高分辨胸部 CT。结节性支气管扩张的NTM更常见于左舌叶及右中叶受累。
过敏性肺炎：
继发于MAC吸入的过敏性肺炎是NTM相关肺部疾病的另一种不同表现，值得关注。这种疾病更被称为“热水浴缸”肺病[34]，并被认为是继发于对雾化MAC的过敏反应，而不是真正的感染，因为避免抗原暴露和/或糖皮质激素治疗可改善临床症状和影像学改变[35]。然而，NTM感染和过敏反应特征可以共存[35,36]。HRCT表现与急性过敏性肺炎一致：上叶为主，双侧磨玻璃样阴影，呼气时有空气潴留和小叶中心结节。
肺外NTM病：
肺外NTM病的影像学特征：肺外NTM感染的影像学特征呈非特异性和可变性，取决于感染部位。对于皮肤和软组织NTM感染，影像学检查不是诊断的常规要求。然而，超声检查、CT和MR影像学检查对于脓肿定位或判断感染是否侵犯到深部软组织或邻近骨骼有实用价值，尤其在治疗效果不理想的情况下。NTM淋巴结炎的放射学特征包括超声回声降低，如淋巴结内液化性/囊性坏死，以及CT或MRI上结节肿大伴中央坏死[37,38]。NTM骨髓炎的常见影像学特征包括渗透性骨溶解、死骨形成和骨膜炎。关节NTM感染放射学表现显示从局部骨质减少到边缘和软骨下骨侵蚀 [39]。
检查白细胞介素-2和干扰素-γ途径
某些患者比其他人更易患NTM疾病。在其他分枝杆菌疾病中，很多结核菌素皮肤试验阳性的患者从未发展为活动性疾病，以及少数接受卡介苗（BCG）接种并发展为播散性BCG病的患者说明了这一点[42]。抗分枝杆菌感染的保护由Ⅰ型细胞因子途径提供；研究表明，编码IL-12、IL-23和干扰素-γ (INF-γ) 受体基因缺陷会导致对分枝杆菌的免疫力降低[43]。这些原发性免疫缺陷的患者被称为“对分枝杆菌病的Mendelian易感性”。
区分感染和定植
非结核分枝杆菌在环境中普遍存在；从非无菌样品中分离的NTM菌株并不等同于感染。
从呼吸源分离出来的大多数NTM可能不符合目前NTM感染确诊标准[47]。呼吸道可定植NTM，特别是如果存在潜在的结构性气道和/或肺部疾病。MAC是最常见的NTM气道“定植者”[48]，但尚不清楚是否真的定植还是低度感染。无感染的定植在肺部NTM疾病中是一个未经证实的概念；然而，这并不意味着所有呼吸道分离到NTM菌株的患者都需要抗菌治疗。目前的NTM肺部感染标准是由ATS和IDSA于2007年联合制定，但最近在2020年已更新[3,4]。这些指南主要针对于最常见NTM菌种，如MAC、堪萨斯分枝杆菌和脓肿分枝杆菌。据推测，这些指南也适用于其他不太常见和很少了解的NTM菌株，但这些NTM菌种的资料和经验有限。肺部NTM病的诊断需要临床、影像学和微生物学之间的相关性。这些标准同样重要，必须满足所有这些标准才能诊断肺部NTM病[3]。
NTM感染的临床表现
肺部疾病是NTM感染最常见的表现[48]，但NTM也可引起皮肤、骨骼和软组织的局部感染；免疫系统严重受损的患者也可能发生播散性感染。
目前的ATS/IDSA指南回顾了这些不同的表现，但没有特别提到肺外NTM的诊断和治疗[3,44]。常见的NTM感染综合征见表1。
非结核分枝杆菌感染的抗菌治疗
如前几部分所述，NTM感染的治疗较复杂，并且受到几个问题的限制，包括需要多药治疗方案、治疗时间延长以及使用通常与不良反应相关且不能很好耐受的药物。
NTM感染患者常出现的共存疾病增加其管理的另一层复杂性。大多数（如果不是全部）NTM感染治疗的最佳药物剂量、药物联合和治疗持续时间尚未可靠确定。值得注意的是，用于治疗耐多药结核病的几种新药，如贝达喹啉、普瑞托曼和德拉曼尼，对NTM菌种具有体外活性，但目前缺乏体内数据[50,51]。目前已有很多NTM感染管理的共识指南。然而，这些指南是基于有限的数据和专家意见，而不是来自足够长随访期的充分有力的对照试验证据。尽管如此，要注意到以下几点考虑。
一般来说，只有符合临床、放射学和微生物学NTM感染诊断标准时，才应给予抗分枝杆菌治疗。
NTM感染的最佳管理需要一个良好协调的多学科方法，包括感染病医师、肺科医师、药剂师、微生物学家、放射科医师、护士、呼吸治疗师和营养师。
目前用于治疗NTM感染的抗菌药物并不是专门为此目的研发。这些药物在治疗NTM感染方面的疗效来自于体外或动物模型的药物活性、药物敏感性试验和临床实践观察依据。表6突出显示已证明对NTM菌种和/或体外感染具有活性的抗菌药物。
NTM 感染的治疗，甚至是有限的皮肤或软组织感染治疗，通常需要至少联合使用 2 种药物。在药敏试验指导下，决定使用哪种药物和使用多少药物，通常是基于临床经验和专家意见，而不是对照试验的证据。抗分枝杆菌药物的典型剂量见表 7。NTM 感染治疗所需的抗菌药物数量取决于疾病的严重程度。
以大环内酯类敏感的 MAC 肺病为例，结节性支气管扩张病的初始治疗是三联药物治疗，包括大环内酯类、乙胺丁醇和利福霉素。然而，严重的支气管扩张或纤维空洞疾病通常需要在治疗的前2-3个月内添加可注射的氨基糖苷类作为第四种药物。由于在某些目标人群（即老年人、体重降低的NTM肺病患者）中存在不良反应的困难，药物通常以错开形式开始并滴定至全剂量，以提高对药物治疗方案的耐受性和依从性。
NTM 的治疗通常分两个阶段进行：初始阶段使用更多药物（通常包括静脉注射抗生素），然后是维持阶段使用较少药物，并在可能的情况下采用全口服药物方案。初始治疗阶段的持续时间是可变的，通常在 1-3 个月的范围内。这个推荐的持续时间不是基于证据；在临床实践中，往往因不耐受或治疗中出现的药物不良事件而缩短。
经验性治疗：菌种水平鉴定对于确定最合适的治疗方案有必要。
对于大多数 NTM 感染，基于药物敏感性的治疗优于经验性治疗。尽管体外药敏试验与临床结果的相关性较差，但对来自被认为疾病明确的患者所分离的NTM菌株来说，推荐给予基线药敏试验，以指导而不是决定性治疗。然而，在播散性和/或重症感染中，在开始抗分枝杆菌治疗之前等待完整的微生物学结果可能危及患者的生命。在这种情况下，依据于普遍了解公认的致病微生物通常抗菌敏感性特征来推荐经验性治疗。例如，对于生长缓慢的 NTM 感染，由口服大环内酯、利福霉素、乙胺丁醇和阿米卡星组成的方案可被视为经验性治疗；而由阿米卡星、亚胺培南和大环内酯组成的方案可作为推测由快速增长的 NTM 引起感染的适当经验性治疗。一旦病原体被完全鉴定并且已获得AST结果，就应调整经验性治疗。
对于某些患者群体，立刻开始全剂量多药方案可能无法忍受。在这种情况下，临床医生可能希望考虑依次开始治疗，每隔几天添加一种药物，直到实现所需的多药方案。在治疗开始期间按剂量滴定顺序添加药物（表 8）通常有助于对困难药物方案的耐受性。由于与其他细菌菌株比较，NTM 复制缓慢，因此这种方法可将耐药风险降至最低。这种方法可用于肺部和非肺部 NTM 感染。此外，鉴于 NTM 菌株复制一般缓慢且治疗持续时间较长，即使在重症感染中，这种方法也可用于提高耐受性。
单个NTM 菌种和感染的最佳治疗持续时间尚不清楚。一般来说，治疗时间较长，从有限皮肤和软组织感染的 3 - 4 个月到重症肺部和播散性感染的 12 个月和更长的时间。决定停用抗菌药物的因素包括临床、微生物学和放射学对治疗的反应，以及治疗方案的耐受性。例如， NTM肺病的药物治疗通常应在确认培养转阴后持续 12 个月。
慢性抑制治疗：对于某些 NTM 感染，抗菌方案没有显示出长期抗微生物的疗效或临床治愈。在无法治愈的情况下，治疗目标将从彻底根除感染转变为尽量减轻症状。例如，如果感染源头不可能控制（例如受感染的固定假体材料、严重的肺结构异常），则可能需要长期抑制治疗。应在这些患者中优化非药物辅助干预措施（下文讨论），例如积极性肺部卫生保健。
缩写：Est crcl – 估计肌酐清除率，I/C – 亚胺培南/西司他丁，IV – 静脉注射，kg – 千克，mg – 毫克，SMX/TMP –磺胺甲恶唑/甲氧苄啶。
1 使用调整后的体重 (IBW + 0.4(ABW IBW) 在肥胖的情况下进行经验性给药，并追踪血清水平。
2一些提供者使用减少的剂量或时间表来优化长期耐受性。
3考虑每天服用 25-50 毫克维生素 B6 以降低毒性风险。
4 可能发生肾脏清除的代谢物积累。密切监测毒性。
aRifabutin：可考虑降低至标准剂量的 50% 并监测血清药物水平以避免毒性。适合透析患者的标准剂
临床反应监测
临床、放射学和微生物学评估通常用于判断患者是否对治疗有反应。
抗分枝杆菌治疗期间的安全监测
在 NTM 感染的治疗过程中药物不良反应 (ADR)非常常见，并且与治疗中断或早期停药相关 [27,52,53]。毫不奇怪，一些证据表明 ADR 也会影响治疗结果 [54]。因此，对患者进行培训有关所用药物方案中可能遇到的ADR方面的知识以及监测是否治疗中突然出现ADR，是 NTM 感染治疗管理的关键组成部分。这种监测以多种方式进行；没有证据显示监测 NTM 患者药物不良反应的最佳次数。至少，通过提问或体格检查积极评估 ADR 的发展，应该是每次临床就诊中的一部分。许多用于治疗 NTM 感染的许多抗微生物药物存在很大可能的药物相互作用；因此，每次临床就诊时都需要仔细核对药物清单。
治疗药物监测 (TDM) 是在治疗过程中测定血清中药物浓度以确保达到目标药物浓度的临床实践。除了NTM 感染中管理氨基糖苷类药物治疗外，TDM 的常规使用并不常见。但是，在担心药物不适当暴露情况下，应考虑其他药物的 TDM。低治疗暴露可能导致治疗失败和/或产生耐药性，而高暴露可能导致药物方案的暴露依赖性毒性和不耐受性。考虑 TDM 的常见原因包括：治疗反应欠佳、药物相互作用、暴露依赖性毒性发展、肾/肝损害或吸收不良 [4,27]。
NTM 感染的辅助治疗
减少免疫抑制。
免疫抑制疗法，例如口服和吸入皮质类固醇和 TNF-α 抑制剂，会增加 NTM 疾病的风险。每天大于 15 mg的泼尼松等效剂量或每天大于 800 mg的吸入氟替卡松剂量与NTM 疾病较高风险相关 [57]。对于服用 TNF-α 抑制剂的患者，美国的一项研究表明，与使用其他疗法的普通人群和类风湿性关节炎患者相比，NTM 肺部疾病的发生率高 5-10 倍 [58]。英夫利昔单抗显示NTM 肺病发生率最高。然而，依那西普治疗与更严重的感染相关，包括致命的 MAC 肺病、致命的肺脓肿分枝杆菌感染、龟分枝杆菌眼内炎和爪蟾分枝杆菌脊髓骨髓炎 [59]。
手术切除。
对于肺外 NTM 感染，如皮肤/软组织、肌肉骨骼和淋巴结炎，手术干预（如清创、切除和脓肿引流）通常是管理这些感染的必要和重要组成部分 [60-65]。对于肺部 NTM 感染，情况大不相同。手术切除仅在特定情况下以及在具有管理此类干预经验的外科和多学科团队的设施中发挥作用。手术治疗的典型适应症包括药物治疗失败和缓解危及生命的症状如咯血。在广泛肺损伤的区域，抗菌药物渗透率低导致治疗失败[3,4]。在一项371 例空洞性NTM 病患者试验中，仅36% 的患者在接受 24 个月的多药治疗后获得治愈 [66]。在这种情况下，作为药物治疗的辅助手段，去膨胀手术可能会减缓疾病的进展。药物治疗和医疗干预应在手术前进行，并在手术后继续进行。术前还应优化营养状况。报道肺部 NTM 感染手术治疗结果的研究大多为观察性，患者的异质性和分枝杆菌特征，并且存在固有的选择偏差。尽管如此，大多数报道表明，辅助手术治疗可以改善患者的预后，并发症发生率低 [67-71]。
干扰素-γ。
INF-γ 是一种由 CD4 淋巴细胞产生的细胞因子，已被外源性给药，用于治疗从慢性肉芽肿病到血液系统恶性肿瘤的各种综合征 [72,73]。INF-γ 通过激活巨噬细胞在宿主防御分枝杆菌中发挥关键作用 [74,75]。在某些易患 NTM 疾病的个体中发现低水平INF-γ 产生，促进研发用于NTM治疗的各种 INF-γ 外源性给药制剂 [76-78]。在古巴进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了 32 例患者，这些患者被分配到安慰剂或治疗组，肌肉注射 INF-γ，每天一次，持续一个月，然后每周 3 次，长达 6 个月，作为传统抗菌药物的佐剂。在最终评估中，治疗组中 72% 的患者和安慰剂组中 36% 的患者被视为完全反应者 [78]。. 相比之下，2001 年的一份简短报道描述了皮下 INF-γ 治疗并没有持续获益，并且 INF-γ 无法改善 Th1 细胞因子的产生 [79]。INF-γ 常见流感样症状，包括发烧、寒战和不适[80]。使用 INF-γ 治疗可能是治疗选定的非 HIV 患者的一个考虑因素，这些患者患有与已证实的 INF-γ 缺乏相关的进行性、难治性 NTM 疾病。
利妥昔单抗(Rituximab)。
在没有感染艾滋病毒的亚洲人后裔中发现了一种与播散、快速生长的NTM有机体相关淋巴结炎的特异性综合征[81,82]。与地方性真菌、疱疹病毒、沙门氏菌以及反应性皮肤病的共同感染很常见[81,82]。高效价抗体中和干扰素-γ 导致对这些感染的易感性增加；因此，免疫调节治疗被用作辅助疗法，以增强人体的自然防御能力[83-89]。
参考文献：略
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