IgG4相关的自身免疫性胰腺炎的诊断

　　在过去的十余年中，许多和IgG4阳性浆细胞数量增加及血清IgG4浓度上升相关的疾病相继被发现或重新定义。现已知，这类疾病可累及几乎所有器官系统，有表现相似的临床病理学特点，造成受累器官功能失调，甚至包括心源性猝死。

　　在这一类疾病之中，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的准确诊断极具挑战性，对此病的误诊造成不必要的胰腺癌根治术的情况并非少见。为此，国际权威消化、影像、内镜和病理专家们分别于2010年、2011年在日本、美国夏威夷、美国波士顿召开了专题研讨会，并出版了AIP诊断指南。为促进交流、尽量减少误诊，我们结合自己的临床实践体会，参考最新文献指南，再次对AIP诊断问题作一简要述评。

　　一、临床主要表现

　　AIP好发于60岁左右老年男性患者，绝大多数患者表现为阻塞性、波动性黄疸，体重下降，低热，伴轻一中度腹痛，也可伴糖尿病、口干症、眼干症、甲状腺肿大、唾液腺肿大以及肾、肺和其他脏器病变。高达40%左右的患者可有过敏、哮喘、慢性鼻窦炎等，也有相当比例患者并无症状。

　　二、血清学检查特点

　　除因阻塞性黄疸而致肝功能异常之外，可在AIP患者血清中检出多种自身免疫抗体、丙球蛋白血症，以及浓度明显升高的IgG4，浓度可超出正常值上限2倍。由此，IgG4／IgG比值常大于8%。此外，血清CA19-9浓度在不少患者中上升。

　　三、影像学特点

　　1.胰CT和MRI：胰腺可呈现弥漫性或局限性胰头肿大。肿块周围常呈现低密度“晕”，或“囊壁”。病变“肿块”常延迟增强显影(delayed enhancement)。此外，胆总管壁和胆囊壁常增厚，有时可见后腹膜纤维化改变。

　　2.MRCP、ERCP及内镜下逆行胰腺主胰管造影术(ERP)：胰腺主胰管可出现不规则性狭窄，长度在3～125px，多为多灶性，尤其在主胰管分又处，但不伴有近端胰管扩张或远端胰管完全闭塞。根据日本和韩国学者的研究，ERP检查所见是AIP诊断的关键之一。

　　四、组织病理学特征

　　AIP最重要的组织病理学改变为：①密集的淋巴细胞一浆细胞浸润；②席纹状纤维化(storiform fibrosis)；③闭塞性静脉炎；④每高倍(×40)视野下IgG4阳性浆细胞数在10～50个以。

　　目前已知，AIP有两个亚型：Ⅰ型较多见，好发于老年男性，为全身性IgGA相关疾病的一部分；而Ⅱ型好发于中年女性，局限于胰腺。两型AIP的影像一内镜检查结果及对皮质激素治疗的反应均十分相似，但预后不一。准确区分两种类型AIP对正确处理患者十分重要。

　　五、AIP和胰腺癌的鉴别诊断要点

　　AIP最常见、最严重的误诊是胰腺癌(导管癌、胰头癌)。二者在好发年龄、性别、酗酒、嗜烟、黄疸、可能伴有的糖尿病等方面均无显著的统计学上的差异。准确排除胰腺癌必须结合临床、影像、内镜、血清学及病理学检查结果综合判断。一般来说，胰头、导管癌患者多伴显著体重下降，无波动性黄疸，无唾液腺肿大，多伴甲状腺肿大等系统器官病变。此外，血清IgG4浓度低于AIP，但CA19-9浓度显著高于AIP。在EUS下行细针抽吸活检术(FNA)可检出癌细胞而确诊。

　　六、临床实践中的常见问题和对策

　　1.血清IgG4水平升高一般可见于5%健康人，10%胰管癌、胆囊癌患者，及70%～80%的AIP患者。如果血清IgG4浓度高于当地人群lgG4正常值上限的2倍，那么确定良性病变的可能性则在99%以上。此外，血清IgG4和丙球蛋白比值大于8%，诊断AIP的敏感度为95.5%，特异度为87.5%。

　　2.免疫组织化学IgG4阳性浆细胞必须在高倍视野下数出，不能凭经验估计。建议先在低倍镜下找到IgG4阳性浆细胞密集区域，然后在高倍(X40)镜下数3个视野，得出阳性浆细胞数均值。所用抗体建议用单克隆抗体。

　　3.IgG4阳性浆细胞可见于许多疾病，如癌肿、Castleman病及低度恶性淋巴瘤等。因此，单纯IgG4阳性浆细胞数增加不能诊断AIP，必须要有其他关键组织学证据，如席纹状纤维化和闭塞性静脉炎等综合考虑。

　　4.如果临床、影像、内镜及血清学证据均提示AIP，但无法得到胰腺肿块活检组织的确诊，可以在内镜下活检十二指肠壶腹部或降部黏膜组织，检查其中IgG4阳性浆细胞。如果患者在最近做了胆囊炎胆囊切除术，则可复习胆囊组织切片，如果在其中发现特征性席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及显著增加的IgG4阳性浆细胞数，仍可将此证据支持AIP的诊断。

　　5.当AIP和胰腺癌很难鉴别时，建议尽可能对肿块做FNA，进行细胞病理学检查，癌细胞呈现显著的核异型性，不规则，大小之差在4倍以上。相比之下，AIP细胞核小，大小一致，无明显异型性等。

　　6.AIP的激素治疗取决于临床表现，也可不用激素。在早期，患者对皮质激素的反应很显著，在2周之内大多可出现症状、影像和血清学指标的明显改善。应当指出的是，血清IgG4水平在癌症患者中也可上升，且在激素治疗后IgG4水平也可下降。所以不能单凭患者对激素的反应的证据来诊断AIP。

　　七、小结

　　IgG4相关的AIP虽然不常见，但与胰腺癌的鉴别诊断极具挑战性。此病好发于老年男性，主要表现为阻塞性、波动性黄疽，胰腺弥漫性或局限性肿大，主胰管不规则性狭窄，血清IgG4浓度显著上升，胰腺肿块组织病理学表现为席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及显著增加的IgG4阳性浆细胞数，患者多在激素治疗2周内出现症状、影像和血清学改变的显著改善。准确诊断AIP以尽量减少不必要的Whipple手术，正确处理患者依赖消化、影像、内镜和病理医师团队的精诚合作。