声遗传学重大突破：首次通过声波控制哺乳动物细胞，给大脑和心脏加上声控开关
声控开关早已走入大众生活。当你走出家门，你稍微跺跺脚楼道里的灯就会应声亮起；当你想听歌，你可以唤醒蓝牙音箱播放歌曲；当你想查看天气，你可以唤醒Siri为你报告当天天气情况。不妨大胆地想象一下，如果存在一种对声音敏感的蛋白，我们是否可以利用它“声控”激活大脑、心脏或其它细胞呢？2022年2月9日，美国索尔克生物研究所的 Sreekanth Chalasani 等人在 Nature Communications 期刊发表了题为：Sonogenetic control of mammaliancells using exogenous Transient Receptor Potential A1 channels 的研究论文【1】。该研究发现了一种对声音敏感的哺乳动物蛋白——TRPA1，这种通道蛋白可以在7兆赫（MHz）的超声波刺激下打开，并激活人体内的一系列细胞，包括脑细胞和心脏细胞。这一发现为无创深部脑刺激、心脏起搏器和胰岛素泵铺平了道路。该研究的通讯作者 Sreekanth Chalasani 表示，无线化是未来的趋势，我们知道超声波是一种十分安全的介质，它可以自由穿过骨骼、肌肉和其他组织，使其成为操纵人体深层细胞的最佳工具。2005年8月14日，Karl Deisseroth、Edword Boyden、张锋等人在 Nature Neuroscience 杂志发表论文【3】。通过在神经细胞中表达Ch2光敏蛋白，从而通过光刺激实现对神经细胞的调控。自此，人类正式拥有了精准操控大脑的工具。也标志着光遗传学（Optogenetic）的真正到来。在大约十年前，索尔克研究所的 Sreekanth Chalasani 率先提出了使用超声波来刺激特定的基因标记细胞群的想法，并创造了“声遗传学”（Sonogenetic）这个术语来描述它。2015年，他的团队在 Nature Communications 期刊发表论文【2】，在线虫体内，一种名为TRP-4的蛋白质使细胞对低频超声波敏感。当研究人员将TRP-4添加到通常不含有TRP-4的秀丽隐杆线虫神经元中时，他们发现可以利用超声波来激活这些细胞。但不足之处是，当他们将TRP-4转入哺乳动物细胞中，这种蛋白质却不能使细胞对超声波产生反应。此外，一些哺乳动物蛋白也被报道对超声波敏感，但没有一个可以应用于临床研究。因此，研究团队开始寻找一种新的、对超声波敏感且应用性好的哺乳动物声敏蛋白。研究人员将数百种不同的蛋白质分别添加到常用的原本对超声波没有反应的人类细胞系HEK-293T中，然后监测这些细胞在超声波刺激下的变化。经过一年多的筛选，在近300种候选蛋白中，研究团队终于找到了一种能使HEK-293T细胞对7MHz超声频率敏感的蛋白——TRPA1，而7MHz被认为是最佳且安全的频率。TRPA1是一种通道蛋白，已知它能让细胞对有毒化合物的存在做出反应，并激活人体的一系列细胞，包括大脑和心脏细胞。该研究的第一作者 Marc Duque 表示，这些发现让他们非常惊讶，因为TRPA1在许多文献中已经得到了充分的研究，但从没有一项研究表明它对超声波有反应。TRPA1在HEK-293T细胞系中超声反应的功能表征为了测试TRPA1通道是否能在超声波的作用下激活其他类型的细胞，研究团队将人类TRPA1的基因转入小鼠大脑中的一组特定的神经元细胞中。研究人员发现，当他们给小鼠释放超声波时，只有表达TRPA1基因的神经元被激活。在转入并表达TRPA1基因后，小鼠的神经元细胞对超声刺激起反应值得注意的是，目前临床上治疗帕金森病和癫痫等疾病是使用脑深部刺激的方法，即通过外科手术在大脑中植入电极来激活某些神经元细胞亚群。此外，还有心脏起搏器植入和胰岛素注射。这些方法无疑都会给患者带来额外的创伤和负担。对此，通过声遗传学来控制这些开关无疑是一种绝佳的方法。也许在不久的将来，声遗传学可以被用来治疗帕金森病和癫痫，或者激活心脏细胞和胰岛素泵——将TRPA1植入人类心脏/胰腺，再通过外部超声波设备来激活这些细胞，这将会给心脏起搏器和糖尿病治疗带来革命性的变化。目前，研究团队正在对TRPA1如何感知超声波进行更基础的研究。论文的共同第一作者 Corinne Lee-Kubli 表示，为了使这一发现对未来的研究和临床应用更有用，希望确定TRPA1的哪些部分有助于其超声灵敏度，并调整它们以提高这种灵敏度。除此之外，他们还计划对超声波敏感蛋白进行另一项筛选，以寻找能够抑制或关闭细胞对超声波反应的活性的蛋白质，从而能更灵活的打开和关闭该蛋白，实现更安全的应用。1.https://www.nature.com/articles/s41467-022-28205-y2.https://www.nature.com/articles/ncomms92643.https://www.nature.com/articles/nn1525
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