王遥 译，俞梅 审核
亮点总结：
生物制剂与传统化疗药物相比，具有独特的毒理特征。
免疫制剂能够引起自身免疫毒性，需要密切监测。
对毒副反应的全面了解和敏锐的认识是应用好靶向药物的关键。
近年来精准医学已成为肿瘤学的一个焦点话题，许多靶向及免疫制剂正在与传统的细胞毒性化疗药物一起使用甚至取而代之。随着这些药物的开发，其中部分药物已经获得FDA批准，我们已经获得关于药物不良事件的大量数据。然而，对所发生的毒性反应和随后的并发症的管理和方法往往得不到很好的认识。
这篇综述的目的是对妇科肿瘤治疗中应用的抗血管生成剂、PARP抑制剂以及免疫制剂等不良事件发生的频率、类型以及相应不良事件的处理进行一概述。在此，我们将回顾已经获美国食品和药物管理局（USFDA）批准的应用于妇科肿瘤的3类常用靶向制剂的适应症、作用机制、毒副反应和处理方法。
1. 抗血管生成剂（Anti-angiogenic agents，AA）
目前获FDA批准应用于妇科肿瘤中的两种制剂：贝伐单抗（bevacizumab）和帕唑帕尼（Pazopanib）。
贝伐单抗：是一种重组的人源性单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。在妇科肿瘤中，它主要适用于宫颈癌和复发性上皮性卵巢癌（EOC;铂敏感和铂耐药）。
帕唑帕尼：是泛血管内皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（TKI），可作为单一用药，用于接受过蒽环类药物化疗的晚期软组织肉瘤患者。
表1 详细描述了应用抗血管生成剂后不同器官系统不良事件的发生率
抗血管生成剂副反应的处理
高血压（HTN）：国家癌症研究所药物研究指导委员会赞助的心血管毒性小组提出的在使用AA时有关HTN管理的建议如下：首先，临床医师应在开始任何AA治疗之前进行心血管风险和AA并发症发生风险的评估并进行记录。风险因素评估应包括使用前的BP评估。预测HTN不良后果的危险因素包括收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg，糖尿病，既往已确定的心血管疾病，如缺血性卒中，心肌梗塞，确定的或亚临床肾病，亚临床器官损伤如心电图显示左心室肥厚，以及同时具备≥3项以下危险因素：年龄（男性＞55和女性＞65），吸烟，血脂异常，空腹血糖＞100 mg / dL，早发心血管疾病家族史和腹型肥胖。专家组还建议，因为早前存在的HTN在癌症患者中很常见，所以在开始AA之前应该认识到并处理这个问题。另外，在AA治疗期间应经常监测BP，并在第一个疗程期间更频繁地监测。最后，BP管理的目标应该是＜140 / 90mmHg，对于既往有心血管危险因素的患者目标可略宽松。治疗AA诱导的HTN的推荐药物包括噻嗪类利尿剂，β受体阻滞剂，二氢吡啶和非二氢吡啶类钙通道阻断剂，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。没有任何一种药物在HTN管理方面被证明优于其他药物。一旦贝伐单抗停药，血压应该下降，但由于该药物半衰期长，HTN在癌症患者中仍然普遍存在。此外，可能有早前存在的肾损害，因此患者及其医疗团队应该继续长期监测BP并维持抗HTN药物，如果可能的话，一直使用到停药足够安全。
胃肠道穿孔（GIP）：GIP是AA治疗中最严重的并发症之一，对于腹痛的患者应高度警惕GIP的发生。FDA警告对任何等级的GIP进行彻底评估并立即停止使用AA，具体处理应综合患者的总体状况、治疗目标/愿望和总体预后再做决定。
肾毒性：贝伐单抗和帕唑帕尼治疗期间建议监测尿蛋白。接受贝伐单抗治疗的患者若尿蛋白≥2+应接受24小时尿量评估。对于24小时尿蛋白≥2g的患者，应停用贝伐单抗，并且可以在尿蛋白＜2 g / 24 h后重新应用。如果发生肾病综合征（定义为每24小时尿蛋白≥3g），应该永久停用贝伐单抗。对帕唑帕尼治疗建议采用类似的治疗方法。研究认为尿蛋白与肌酐比（UPC）可作为监测蛋白尿的一种方法，但不确定这是否比尿蛋白评估更好或甚至有效。罕见的肾脏疾病，如肾病综合征和增生性肾小球炎也有报道，如果怀疑这些病症出现，应将病人转诊给肾内科医生。
2. PARP抑制剂
PARP抑制剂是阻断DNA单链损伤修复的细胞毒类药物。目前有3种经美国FDA批准用于治疗的PARP抑制剂: Olaparib ，Rucaparib，Niraparib。2014年12月Olaparib获批用于治疗既往接受了≥3线化疗的具有gBRCA突变的复发性上皮性卵巢癌，2017年8月FDA扩大了其适应征，批准其用于对铂类化疗完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，不论BRCA状态如何（基于SOLO-2 and Study 19）。2016年12月，Rucaparib被批准用于治疗BRCA胚系/体系突变的复发性EOC，既往接受过≥2线化疗。Niraparib是2017年3月获得FDA批准的最新PARP抑制剂，作为对≥2线含铂化疗后完全或部分缓解后的维持治疗，不论BRCA状态如何。
表2：PARP抑制剂的副反应及发生率
PARP抑制剂毒副反应的处理
恶心/呕吐：NCCN治疗癌症相关呕吐的指南将口服抗肿瘤药物分为低至中或低中至高的致吐风险。中度至高度定义为在没有应用有效止吐疗法的情况下呕吐发生率≥30％。根据所有3种FDA批准的PARP抑制剂的数据，它们具有中至高度致吐性，因此NCCN指南建议在PARP抑制剂应用前每日预防性应用5-HT3拮抗剂并且持续使用。如果出现突发性恶心/呕吐，应该依次加入不同类别的止吐药（顺序不分先后），包括奥氮平，劳拉西泮，大麻素，吩噻嗪，地塞米松，氟哌啶醇，甲氧氯普胺或东莨菪碱。此外，应考虑增加预防性止吐药以进行后续治疗。相反，如果在头几个周期内无恶心发生或很快消退，可考虑逐渐减量并停止使用抗呕吐药，特别是考虑到一些患者长期继续使用PARP抑制剂治疗。如果出现3-4级恶心，应持续用药直至恶心改善至1级或更好，然后可以在改善预防性止吐药应用的同时以相同剂量重新开始或减少剂量。如果恶心呕吐再次发生，只要症状再次改善，PARP抑制剂可重新应用并进一步减量。如果症状第三次发生或在28天内未缓解，应该停用PARP抑制剂。
消化不良或味觉障碍：质子泵抑制剂非常有效，应该及早使用。另外对于味觉障碍的患者可以考虑改变生活方式，如改变食物的风味、温度、加入调味剂以及改善口腔卫生等。
骨髓抑制：II度骨髓抑制可通过剂量中断直到恢复到I度骨髓抑制或血象正常，并可以以原剂量重新开始应用并密切监测。即使并未发生需要中断治疗的事件（如II度骨髓抑制），偶尔中断治疗而维持初始治疗量也是合适的。如果反复出现骨髓抑制，可以进行剂量减量。对于需要反复输血或有其他3-4度骨髓抑制的患者，应停药至恢复到血象正常或至少恢复到I度骨髓抑制后再进行减量后的维持治疗。如果血常规在28天内无法恢复，应考虑转诊至血液科进行进一步评估。如果ANC＜1000/uL，应停药至其≥1500/uL, 最长停药28天。如果ANC不能恢复到可接受的水平，则应停止使用PARP抑制剂。
3. 免疫治疗
免疫检查点抑制剂（ICPI）已广泛应用于多种实体瘤，包括妇科肿瘤。这些药物尽管作用温和，但也可能导致免疫相关副反应（irAEs）。目前，在妇科恶性肿瘤中只有一种ICPI经FDA批准应用。派姆单抗（Pembrolizumab）被批准用于晚期微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的肿瘤。
表3 免疫疗法应用中免疫相关副反应
所有获FDA批准的ICPI标签都含有针对每种药物剂量调整的具体指导原则。关于纳武单抗（nivolumab）（一种ICPI）还有一个在线安全工具（网站链接：https：//www.opdivosafetytool），其中涵盖了CTCAE（常见不良反应事件评价标准）分级下的肺部、胃肠、肝脏、内分泌、肾脏、皮肤、神经和其他系统发生的irAEs的处理方法。无论使用的是哪种抗PD-1 / PD-L1，这些建议都是适用的。关于irAEs的治疗策略在表4中进行了总结。
表4 免疫相关副反应的处理
【总结】：迄今为止，已有许多FDA批准的针对妇科肿瘤的靶向药物。本文所概述的治疗策略都源自当前的知识，随着对新药的不断研究，这些知识也需要不断更新。
文献来源：Gunderson CC,Matulonis U, Moore KN. Management of the toxicities of common targetedtherapeutics for gynecologic cancers. Gynecol Oncol. 2018 Mar;148(3):591-600.doi: 10.1016/j.ygyno.2018.01.010.
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