---

专题笔谈│闭塞性细支气管炎病因及发病机制

赵德育，潘　静

中国实用儿科杂志  2017  Vol.32（12）：900-903

摘要

闭塞性细支气管炎（BO）的发生与许多因素相关，临床常见病因包括感染、异体造血干细胞移植、异体器官移植、吸入性损伤、自身免疫性疾病、药物不良反应等。其发病机制主要是气道上皮在炎症或免疫反应所导致的组织损伤作用下被过度激活，从而引发一系列相关免疫反应，同时伴有呼吸道功能修复障碍，最终导致BO的发生。

关键词

闭塞性细支气管炎；病因；发病机制

作者单位：南京医科大学附属儿童医院呼吸科，江苏  南京  210008
通讯作者：赵德育，电子信箱：[e-mail]

闭塞性细支气管炎（ bronchiolitis obliterans，BO）是一种由小气道病变引起的以反复或持续性呼吸困难及气流受阻为主要表现的慢性气流阻塞综合征。1901年由德国病理学家Lange首次报道并命名［1］。BO主要临床表现为慢性持续性咳嗽、喘息、气促及呼吸困难，运动耐受力下降，支气管舒张剂不能明显改善症状等。既往BO的报道多来自成人，儿童较少。但随着近年来高分辨率CT（HRCT）的广泛应用，儿科对本病的报道和研究已经逐渐增多［2］。本文主要讨论BO的病因及发病机制。

BO的发生与许多因素相关，因任何原因导致的细支气管黏膜及黏膜下结构的炎症与损伤，且伴随修复不当或修复不及时均可能导致BO的发生。临床常见病因包括感染、异体造血干细胞移植、异体器官移植、吸入性损伤、自身免疫性疾病、药物不良反应等［3］。

1    BO病因

1.1　感染　感染是儿童BO最常见病因。病原体多为病毒（如腺病毒3、7和21型、流感病毒A型和B型、副流感病毒2和3型、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、水痘病毒等）、细菌（如百日咳杆菌、B族链球菌和流感嗜血杆菌）、肺炎支原体等。儿童BO通常继发于下呼吸道感染，以腺病毒感染最常见，麻疹病毒、支原体感染也较多见［4-7］。首都医科大学附属北京儿童医院一项对45例BO患儿的相关研究显示：感染后引起的BO32例（76.2％），其中腺病毒感染者8例（25.0％），麻疹病毒感染者7例（21.9％），呼吸道合胞病毒感染者2例（6.2％） ［8］。
1.2　组织器官移植　异体造血干细胞移植、 心脏移植、 肺移植等与BO的发生有相对较强的相关性，也是成人BO发生的主要原因。一项有关1286例1979—2009年期间接受异体造血干细胞移植且存活100d以上的BO患者相关研究表明，其1年累积发生率为2.9％，3年累积发生率为3.7％；慢性移植物抗宿主反应（graft-vs-host disease，GVHD）患者的累积发生率分别为8.4％和9.9％；同时有多变量研究表明，急性GVHD是移植后BO发生的高危因素，约有80％患者的死亡与BO直接相关［9］。相关报道表明，接受自体骨骼移植或供体人群的人类白细胞抗原相容的异体骨髓移植，依然有发展成BO的可能，这提示其他如骨髓移植前的状态、骨髓移植过程中的疾病如术后病毒性肺炎、免疫抑制剂应用等一系列非免疫因素也参与了BO的发生。
1.3　吸入因素　有毒气体（包括氨、氯、氟化氢、硫化氢、二氧化硫等）、金属、颗粒物或污染物等均可损伤气道黏膜，导致慢性气道阻塞性损伤，进而发展成BO ［10］。有报道患者如初次暴露于有毒气体中，易发生肺水肿和成人呼吸窘迫综合征，且存活患者在1个月后易发生无明显症状的慢性气流阻塞。
1.4　自身免疫性疾病　重症渗出性多型性红斑（Stevens-Johnson 综合征，SJS）、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、血管炎等也与BO发生相关。SJS是一种与免疫有关的急性非化脓性炎症，与支原体感染、病毒感染及某些药物的使用有关。有研究发现，1/3 的SJS患儿有气道上皮受损表现，且易进一步发展为BO［11-12］。首都医科大学附属北京儿童医院一项对45例闭塞性支气管炎患儿的研究显示，病因为SJS的患儿有4例（9.5%），成为仅次于感染的常见病因［8］。笔者医院也有2例 SJS患儿发展为BO。
1.5　其他病因　如胃食管反流、职业暴露、药物不良反应、宿主因素及环境因素等。

2    BO发病机制

目前，关于BO发病机制的研究并不多。有研究认为，BO发病机制与炎症及异常免疫反应有关，主要通过各种损伤刺激因素作用于免疫反应主要的靶细胞——呼吸道上皮细胞，致其损伤、激活，从而引发一系列相关免疫反应，出现免疫功能紊乱，进一步加重呼吸道炎症，同时伴有呼吸道功能修复障碍，最终导致BO的发生。
2.1　BO病理变化及机制　BO的病理学特征是反复出现的气道上皮细胞及上皮下结构的损伤和炎症，同时伴随不完全修复，从而导致过度纤维增生和无效上皮再生，引起组织异常修复和气道闭塞，这类病理特征是气道上皮损伤激发的上皮再生和瘢痕的结果。Myers和Colby根据组织学特点，将BO的细支气管损伤分为两类：狭窄性细支气管炎（constrictive bronchiolitis）与增殖性支气管炎（proliferative bronchiolitis）。由于这两种类型的临床表现及预后存在差异，现在倾向于分为两种疾病，目前临床上所指的 BO 通常为狭窄性细支气管炎，其病理特点是细支气管炎症及周围纤维化，黏膜下瘢痕增生导致细支气管管腔狭窄、阻塞，而管腔内无肉芽组织生成。早期表现为细支气管上皮细胞坏死，黏膜、黏膜下、细支气管周围及管腔出现炎症性渗出，且较多累及终末细支气管。病情进一步发展严重后管腔可完全闭塞。支气管狭窄、闭塞后气体吸收，气道分泌物增加，患者可出现肺萎缩及继发感染，最终导致支气管扩张。晚期典型病理表现为未萎缩肺组织不同程度的纤维化，狭窄及未闭塞的细支气管内可见巨噬细胞和中性粒细胞浸润。最终病理变化主要包括细支气管炎症、细支气管周围纤维化及细支气管管腔完全瘢痕化。
2.1.1　气道的纤维化　BO发生发展过程中的主要靶点是气道上皮细胞，其气道纤维化的发病机制主要涉及气道炎症、成纤维细胞增殖和上皮细胞间质转化（EMT）：（1）气道上皮细胞过度炎症损伤，分泌功能发生改变，从而导致上皮细胞修复功能障碍并引起肺局部过度炎症反应［13］。（2）上皮细胞损伤能减弱其对纤维母细胞的抑制作用，而气道原始细胞的过度死亡加重肺内纤维化反应，同时小气道形成破坏性瘢痕［14］。（3）上皮细胞可发生间质转化（EMT），通过转变为成纤维细胞、成肌纤维细胞等，引起肺组织纤维化［15］ 。与纤维增生相关的成纤维细胞，在由炎症或免疫反应所导致的组织损伤作用下被过度激活，进一步引起气道纤维化。
2.1.2　微血管内皮损伤　在BO发生过程中出现的微血管病变，主要由免疫和炎症反应介导的血管异常再生和血管重塑引起。主要表现为血管内皮细胞缺血性损伤，可包含血管内皮炎和终末小血管纤维化缩窄，均可影响小气道呼吸功能。炎症介质如转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）等增加可促进气道纤维化闭塞病变的发生。
2.2　感染后BO的发病机制　目前认为，感染是儿童发生BO的主要病因，感染后BO的发生是由于感染导致呼吸道上皮细胞损伤，并且通过异常的炎症反应和纤维化来影响上皮细胞修复功能。而上皮细胞的损伤及其修复功能的失调，及随后上皮细胞分泌功能的改变都可导致炎症和纤维化［16］。有文献报道，腺病毒感染患儿发生BO的过程中，机体自身炎症反应和免疫反应起到重要作用［3］。Koh等［17］通过对12例感染麻疹病毒后BO的患者支气管肺泡灌洗（BAL）样本研究，发现中性粒细胞，CD8+T淋巴细胞和IL-8均较健康对照水平升高。有研究发现在发生感染肺炎支原体后BO患者，IL-8在胸腔积液中水平较对照患者水平升高。较多的研究支持在呼吸道上皮细胞受到外来异常刺激后，受损的上皮细胞释放大量炎症因子及趋化因子，且分泌抗氧化和抗蛋白酶因子功能降低，而同时巨噬细胞被激活后大量聚集，激活的巨噬细胞进一步分泌大量促炎因子［如白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等］和生长因子［如血小板源性生长因子（PDGF）、类胰岛素生长因子-1 （IGF-1）和TGF-β等］ ［18］。其分泌的促炎因子IL-6能与TNF-α共同激活巨噬细胞，同时进一步诱导中性粒细胞和嗜酸粒细胞聚集，进一步加重呼吸道损伤。促炎因子IL-8是中性粒细胞和T淋巴细胞最强的激活因子和趋化因子，而中心粒细胞激活且大量聚集后能释放IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症因子，被激活的中性粒细胞释放大量溶酶体酶（如基质金属蛋白酶）和氧自由基（如活性氧、髓过氧化物酶等） ［19］，同时引起气道过度氧化应激反应及肺组织破坏；中性粒细胞的持续活化，使得气道炎症持续存在，进而使呼吸道长期形成慢性炎症［20］。其分泌的生长因子（PDGF、IGF-1、TGF-β）等均可诱导气道纤维母细胞增生及平滑肌细胞增殖，并导致气道细胞外基质（ECM）大量沉积，促进小气道腔内瘢痕形成，而平滑肌细胞数量增多及ECM沉积增多是导致气道重塑的重要过程［21-23］。
2.3　组织器官移植后BO　组织器官移植是成人发生BO的主要病因。如在肺移植后期，患者体内T淋巴细胞（主要包括CD4+、CD8+T细胞）能特异性识别体内抗原（病理情况下暴露的自身抗原：肺内胶原蛋白V），在启动细胞免疫反应基础上通过使胶原蛋白V降解而对肺实质细胞产生特异性损伤，从而导致急性肺损伤及慢性持续性肺纤维化［13，22］。同时CD4+T细胞活化后分泌大量的细胞因子、趋化因子（包括IL-1β、IL-6、IL-16、IL-17、TNF-α等），从而进一步诱导CD8+T细胞激活与增殖。CD8+T淋巴细胞介导的细胞毒性反应也能造成肺实质细胞损伤［24］。在IL-17作用下气道上皮细胞分泌引起中心粒细胞和巨噬细胞激活和大量聚集的趋化因子IL-8，在IL-8作用下进一步引起中心粒细胞和巨噬细胞的激活和聚集，此外IL-17和IL-8可协同激活Ｔ细胞，诱发免疫反应从而引起组织损伤，而受损的上皮细胞在修复过程中在免疫反应介导下发生炎症和纤维化，均在BO的发生过程中起着重要作用［25］。

除儿童感染后BO、成人器官移植后BO外，其他引起BO发生病因的相关研究较少，如SJS患儿发生BO的机制不清，但较可能与呼吸道原发病变、继发肺部感染或Ⅲ型免疫反应有关。

BO是一种不常见的严重累及细支气管的慢性阻塞性肺部疾病，尽管在人群中发病率较低，但目前尚无有效的治疗方法，且总体预后不良。同时目前国内外尚缺乏关于BO的大样本研究，因此，对于BO的病因、发病机制等方面还需要进一步探索，随着病因、发病机制的日益明确，能制定实施更为优化的治疗方法及策略，从而减缓BO病情进展，提高患者生活质量。

参考文献 (略)

（2017-11-06收稿）