病态窦房结综合征这一术语是指包含多种窦房结功能异常的综合征，这些异常通常包含：(1)与生理状况不相适应的非药物性的持续性的自发性的窦性心动过缓;(2)窦性静止与窦房传出阻滞;(3)合并存在窦房结或房室结传导异常或(4)阵发性的快速的心律失常与缓慢的房性心律失常或室性心律失常交替出现，即慢快综合症。相同的患者往往可在不同时期记录到一种甚至一种以上的心电异常，发生机制目前认为与房室传导异常和自律性异常相关。快速的心房率可“重塑”或抑制窦房结的自律性，因此部分窦房结功能低下是可逆的。
窦房结疾病可分为与自律性异常无关的原发性窦房结疾病或合并自律性异常的窦房结疾病，有症状的窦性停搏或窦房传导阻滞在电生理检查过程中往往能检查到异常，其房颤的发生率很高。在儿童窦房结功能障碍往往来源于先天性心脏病或获得性心脏病，特别是在先天性心脏疾病手术治疗后，发生窦房结功能障碍的几率明显增加。病态窦房结综合征的病程往往是间断的而且具有不可预测性，其变化程度取决于其潜在的心脏疾病的严重程度。及时在正常人，尤其是运动员，过多的体育锻炼会增加迷走神经张力，导致窦性心动过缓或房室传导异常。
病态窦房结综合征的病理基础包括全部或几乎全部窦房结组织被破坏，窦房区域不连续，窦房结周围神经或神经节退行性变或炎症改变，以及心房壁的病理改变。自主神经功能的改变或者损伤在病态窦房结综合征的发生和发展过程中起着重要的作用。
1.窦房结的解剖结构及自主神经对其调节
1.1 窦房结的解剖结构
人类窦房结是一个梭形结构，由纤维组织基质和紧密连接的细胞组成，它长有10-20mm，厚度有2-3mm。尾端向下腔静脉延伸的过程中逐渐变窄。它位于心外膜下不到1mm处，在右心房界沟外侧，上腔静脉和右心房的连接处，供应窦房结的动脉55%-60%来源于右冠状动脉，40%-45%起源于左冠状动脉回旋支，他们分别沿顺时针方向或逆时针方向沿上腔静脉-右心房到达窦房结。窦房结内可能没有一个细胞可以作为起搏点，而是窦房结细胞在功能上像一个电偶联的振荡器，由于相互连接而同步发放。因而，快反应细胞因慢反应细胞而发放频率下降，后者又因前者发放频率增加最终产生一综合衍生频率。其效应取决于电偶联的程度和个体窦房结的电生理特性。在人类，窦性节律可能源自于各自分散区域的冲动所产生的两个或三个独立的前沿波，经融合而形成一个的具有异向性的综合波，实质是由并行心律经整合而产生。
冲动由窦房结传导房室结是否通过优先传导通路目前尚存在争议。解剖学证据曾被解释为存在三条房内通路。前结间通路妻子窦房结前缘，呈曲线向前围绕上腔静脉而进入被称作Bachmann束的前心房内带。该带继续向前而到达左心房，它有一个前结间通路进入房室结上缘。Backmann束是一个大的肌束，它看来是将心脏冲动优先从右心房传到左心房。中结间束妻子窦房结的上缘和后缘，并在上腔静脉的后面走行至房间隔的脊，然后再房间隔内下行到房室结上缘。后结间束起自窦房结后缘，在上腔静脉后面进行，沿中脊到 eustachian 三角，然后再冠状窦上方进入房间隔，何方师姐后部汇合。所有三条束都有一些纤维绕过房室结的脊，进入其更为远端的部分。
1.2 窦房结的自主神经调节
窦房结有丰富的节后肾上腺素和胆碱能神经末梢支配。散在的迷走神经传出通路支配狗和非人灵长类的窦房结和房室结。许多传至心房的迷走神经传出纤维，首先在位于上腔静脉和主动脉根部之间、右肺静脉之上的单薄脂肪垫处会合，随后分别延伸至位于下腔静脉-左房交界处和右肺静脉-心房交界区的两个脂肪垫，再进入双侧心房。支配窦房结和房室结的迷走纤维于上腔静脉-主动脉根部的脂肪垫会合后进入右肺静脉和下腔静脉脂肪垫。在犬和豚鼠心脏，心房的去甲肾上腺素浓度比心室高2~4倍。虽然窦房结区域含有的去甲肾上腺素量相当于右心房的其他部位，乙酰胆碱、乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰化酶(该酶为合成乙酰胆碱所必须)在窦房结的浓度最高，然后按浓度高低，依次为右心房、左心房。乙酰胆碱在心室的浓度仅为心房的20%~50%。
神经递质通过刺激β肾上腺素能和毒蕈碱受体来调节窦房结的冲动发放频率。窦房结中同时存在β1和β2两种肾上腺素能受体亚型。在人类，窦房结中的β肾上腺素能和毒蕈碱胆碱能受体的密度是周围临近心房组织的3倍。至于窦房结中β肾上腺素能受体的不同亚型的功能意义尚不明了，当交感神经末梢释放的受体激动剂结合与受体时，通过β1肾上腺素能激活途径，其中包括Gs调节蛋白调整GTP的生成、腺苷环化酶的激活、环磷酸腺苷cAMP在细胞内的积聚、依赖cAMP的蛋白激酶A的激活、目标蛋白磷酸化(包括L型钙通道、If电流的离子通道以及存在于肌浆网膜上对ryanodine敏感的钙释放通路(即ryanodine 受体))，从而产生正性变时反应。第二信使途径通过β2受体的兴奋激活介导心率的增加，其主要相关蛋白目前还不清楚，但很可能包括GTP抑制性调节蛋白(Gi)。迷走神经的负性变时作用是通过乙酰胆碱结合并进而激活毒蕈碱受体而介导。毒蕈碱受体通过乙酰胆碱和腺苷敏感的K电流(Ik(Ach，Ado))、I Ca，L和If 引起膜电位的重整。毒蕈碱受体激活剂激活(Ik(Ach，Ado))和G蛋白亚单位直接作用于 K(Ach，Ado)通道所介导，并且无需第二信使。Ik(Ach，Ado)可导致窦房结膜电位的超极化，并减少舒张期除极的频率。毒蕈碱受体激活对 I Ca，L和If的影响主要源于细胞内cAMP浓度的下降，进而对抗β肾上腺素能受体激活所致的正性变时作用。
除了负性变时作用以外，乙酰胆碱可减缓窦房结内的传导，直至发生结内传导阻滞。乙酰胆碱增加窦房结中间区域的不应期，而去甲肾上腺素则降低该区域不应期。心脏周期中迷走兴奋发放时限以及基础的交感活动状况，影响迷走神经兴奋对窦房结频率和传导的效应。停止迷走兴奋刺激后，窦房结频率会自动一过性地增加(去迷走后心动过速)。在交感和副交感神经末梢，分别存在着神经递质神经肽Y(NPY)和血管活性肠肽(VIP)。VIP可逆性地增加If电流，而NPY则减少 If电流。其他的某些外周神经递质(如降钙素基因调节多肽，P物质)对窦房结的电生理效应目前还不明了。
2.自主神经干预对窦房结功能的影响
1973 年Lazzara等最早提出脂肪垫(FP)中含有丰富的支配心房的副交感神经纤维节，电刺激这些神经节可减慢心率和导致不同程度的房室阻滞。近期Cui等纠也提出双侧迷走神经刺激可显著抑制窦房结和房室结功能。周祁娜等研究发现刺激犬的颈部左右侧迷走神经干，均能产生明显的起窦性心率降低的迷走效应，右侧迷走神经干刺激引起起窦性心率减慢的幅度最大可以达到75%，1V及以上电压刺激右迷走神经干均可引起起窦性心率显著下降;左侧迷走神经干刺激引起起窦性心率减慢的幅度最大为4l%。2 V及以上电压刺激左迷走神经干均可引起起窦性心率显著下降，可见右侧迷走神经干刺激产生的迷走效应强于左侧，且阈电压低于左侧。这一点与以往的研究认为：右侧迷走神经干控制窦房结和左侧迷走神经干调控房室结的结论一致。此外FP刺激引起窦性心率减慢的幅度最大可以达到 13%，FP仅在4 V电压刺激下引起起窦性心率轻度减慢。可以看出单纯刺激心外膜FP有一定的迷走效应，但迷走效应不及单纯刺激迷走神经干显著。 Randall等刮对自主神经支配SAN和AVN功能影响的研究中，发现静息心率在ARGP外科消融后显著增加，且房室传导能力在选择性AVN区域去神经 (含IRGP)显著增强。然而Randall等又在2003年报道ARGP和(或)心房后部GP切除后静息心率无明显变化，AVN问期也无明显变化。 Cui等的研究显示双侧迷走神经刺激对窦房结和房室结功能的抑制作用在SLGP+ILGP或SLGP+ILGP+ARGP+IRGP联合消融后减弱或消失，提示GP是自主神经传入SAN和AVN的蘑要通路。 国内研究者对6例阵发性房颤合并快慢性病态窦房结综合征的研究显示经过环肺静脉电隔离后，经过动态心电图或心电图检查发现5例患者，平均心率明显提高，窦房结功能明显改善，仅有1例仍为严重窦性心动过缓而植入心脏起搏器。上述探索性研究为自主神经干预治疗病态窦房结综合征提供了基础和临床研究基础。
2.1 心外膜脂肪垫消融
自主神经介导的病态窦房结综合征是交感神经活动减弱和迷走神经活性增强共同作用的结果，目前治疗方法都未能针对病因治疗，亦无法彻底根治，选择性损伤心脏自主神经，通过阻断心脏迷走神经的传出支可能有助于消除迷走神经反射发生时的心率减慢。
组织学证实心脏神经节丛多位于心外膜下近心肌层处脂肪结缔组织，心房多于心室，其与一个或多个神经干联系密切。因这些神经丛常被心外膜脂肪结缔组织包绕，故称心脏脂肪垫。早在1973年，Lazzara等就发现了位于心外膜可导致心率减慢和传导阻滞的两组心房脂肪垫，并证实其内富含丰富的迷走神经元。犬实验研究表明，支配窦房结的迷走神经节主要位于右肺静脉和右心房之间的脂肪垫(RPV脂肪垫)，支配房室结的迷走神经节主要位于下腔静脉和左房之间的脂肪垫(IVC-LA脂肪垫)。大部分支配房室结和窦房结的迷走神经首先通过位于上腔静脉与主动脉根部之间的脂肪垫(SVC-AO脂肪垫)，然后放射至RPV、 IVC-LA脂肪垫及两侧心房。消融脂肪垫，仅损坏迷走神经的节前纤维、节后纤维和节后神经元，交感神经的节后纤维部分受损，不影响交感神经节后纤维再生，达到去迷走神经的效果。近年来有人通过经皮血管径路心内膜导管消融的方法消融心外膜脂肪垫，大大减少了以往开胸手术造成的损伤。
射频消融犬心外膜SVC-AO、RPV及IVC-LA脂肪垫对藜芦定诱发的迷走神经反射的影响，结果显示消融组在注射藜芦定后心率的下降程度显著低于对照组，但动脉压、平均动脉压、左心室压及左心室平均压变化与对照组相比无显著差异，这说明射频消融犬3个脂肪垫能显著减弱藜芦定诱发的迷走神经反射心脏抑制成分，但不能削弱其血管抑制成分，提示此法对防治自主神经介导的病态窦房结综合征可能有效。目前，对于选择性脂肪垫消融对窦房结和房室结影响越来越深入，但必须认识到现阶段的心房脂肪垫消融技术仍不完善，尚存在影响毗邻结构的功能、致室性心律失常作用，及交感张力增高等众多尚待解决的问题。
2.2 选择性左房迷走神经丛消融
解剖学研究表明，人体心脏神经支配远比简化的犬脂肪垫模式复杂，自主神经元不仅分布于脂肪垫内，而且分布于脂肪垫下方的心房壁内。研究显示，左房壁内不仅有节后迷走神经元，也有节后交感神经元，神经元成簇分布，组成复杂的网络系统，对效应靶器官及组织进行反馈调节，损坏神经节不仅影响心率，也影响冠脉血流、心脏收缩力等，为减少消融不良影响及副作用进行选择性消融更为可取。
富含迷走神经丛的区域主要包括左上肺静脉根部与左房及左心耳交界区、右上肺静脉前部、左下肺静脉底部，在这些区域行高频刺激后可出现心脏迷走神经活性升高表现(如短暂的窦性停搏、房室传导阻滞、严重窦性心动过缓等)，利用磁导航遥控操作导管可对这些区域进行精确解剖定位，采用冷盐水灌注导管以高能量(60W)对这些区域进行消融，可有效阻断Bezold-Jarisch反射的传出通路，从而治疗自主神经介导的病态窦房结综合征。Zhao等报道了一个57岁的难治性自主神经介导的病态窦房结综合征且在倾斜试验中有6.8s窦性停搏的的女性患者，接受高频能量左房消融，在随访的12个月中无晕厥发作，并在术后1、6、12个月内的三次倾斜试验反应为阴性。Yao等[20]对10例顽固性窦停搏伴晕厥患者进行选择性左房迷走神经丛消融术，在30±16个月随访中，无一例再发晕厥，5例患者有短暂晕厥前症状，所有患者临床症状明显改善。
多项临床研究证实，选择性左房迷走神经丛消融术治疗难治性自主神经介导的病态窦房结综合征是有效的和可行的，因其技术成熟，手术并发症低等优势，给频繁发作、症状严重、传统方法治疗无效的自主神经介导的病态窦房结综合征患者带来新的希望，但此项技术也有一定局限，首先，消融心房内膜主要损伤迷走神经传出纤维，而神经纤维的损伤与神经节损伤不同，神经纤维可能有再生功能。其次，扩大消融范围，包括左房与右房消融是否会导致自主神经功能障碍，仍需长期观察研究。
2.3 选择性窦房结和房室结周神经丛消融
心脏的神经节丛不仅支配心房，也支配心室及心脏的血管，因此，损伤神经节不仅影响心律，也影响心缩力和冠脉血流等。一些研究表明大量副交感神经传出纤维环绕在窦房结和房室结周围的神经组织，针对窦房结和房室结周围的神经组织进行选择性消融，可减少消融的不良影响和副作用，并且该术式多数不需要穿刺房间隔，损伤范围小。标测窦性心律心房激动顺序和希氏束位置，以心房最早激动点为窦房结区域，记录神经组织电位作为消融靶点。采用温控消融，窦房结放电前先行局部起搏，避开膈肌刺激，避免膈肌损伤。Scannavacca等对一例15岁频繁发作窦停搏的女性，该患者经口服氟氢可的松、倾斜训练和心理治疗等均无效，且倾斜试验仍记录到4秒的窦性停搏并伴有严重低血压，该患者拒绝永久起搏器治疗，经同意后决定行导管射频消融，在高频刺激引导下，左右两侧房间隔发放6个射频脉冲，消融术后1个月倾斜试验为阴性，随访9个月，患者生活质量显著提高并且无晕厥发作，9个月后发作2次晕厥，分别在发热和情绪激动后发作，在此期间后4个月因剧烈腹痛发作1次晕厥，提示迷走神经有部分恢复，13个月后晕厥的程度和频率均有明显减少。郭成军等为13例(12例阵发，1例持续)心动过缓患者进行消融，在窦房结和房室结周围均记录到神经组织电位，放电后神经组织电位消失，消融中出现迷走激惹效应，之后窦房结和房室结功能改善，术后随访 13±5.89个月，仅2例复发，证明该术式可有效治疗迷走神经介导的病态窦房结综合征、高度房室传导阻滞等在内的缓慢心律失常。
目前有限的资料证实，选择性消融窦房结和房室结周围神经组织安全和部分有效，但远期效果如何，还需要随机、双盲、安慰剂对照进一步研究和评估其安全性和疗效。
3.小结
射频消融虽然在自主神经介导的病态窦房结综合征非药物治疗工作中已显示出潜在的临床价值，但仍有些问题需进一步探讨。首先，心脏神经解剖分布规律、个体变异及与疾病发展的关系将影响治疗的效果，并且从最初理念上讲，神经丛消融是基于迷走神经的消融，但射频电流会同时损伤心脏神经丛内交感神经元、迷走神经元和局部回路神经元。其次是心脏自主神经丛消融的远期疗效问题，由于很难做到完全去神经化和去神经化的程度如何目前尚不清楚，随着时间延长，心脏神经是否再生也不十分明了，但理论上讲，神经元损伤后再生的几率非常小，故针对自主神经丛的射频消融应该疗效更佳。再次，心脏神经组织电位分布规律及其与传导系统电位或心房碎裂电位的鉴别。并且对于自主神经介导的病态窦房结综合征的消融靶点组织和治疗效果等尚不十分明确。
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