指南与解读｜2018年版日本《甲状腺肿瘤诊疗指南》外科治疗更新解读

2 新版指南外科治疗部分更新内容解读

2.1    甲状腺乳头状癌（PTC）危险分层及外科治疗旧版指南根据复发或癌症死亡风险将PTC分为低危、中危和高危3组，而新版指南将旧版指南的低危组进一步划分为超低危组和低危组（表1和表2）。Ito等［1］通过对1988年1月至2004年12月在KUMA医院进行初次治疗性甲状腺手术的5845例PTC病人进行回顾性研究证实这一危险分层的合理性，研究显示：高危组病人15年无淋巴结复发存活率，无远处转移存活率和疾病特异性存活率显著低于中危组病人，而中危组病人要低于低危组或超低危组病人。在年龄≥55岁组和＜55岁组，均取得了同样的结果。在旧版指南中日本首次提出对术前诊断无明确淋巴结转移和远处转移以及腺外侵犯的甲状腺微小乳头状癌，在对病人进行充分说明并取得知情同意的前提下，可采取非手术密切观察的治疗方案（C1级）。近年来日本学者也通过系列研究证实这种治疗方案的合理性，如疾病进展慢，不危及生命，降低立即手术所导致的不良事件和医疗费用，病人对癌症的担忧水平逐渐降低并对自己的治疗选择表示满意，且这一治疗方案越来越被其他国家的临床医师所接受和效仿［2-13］。因此，新版指南专门将T1aN0M0的病人列入超低危组，并将非手术密切观察作为这类病人的治疗方案（轻度推荐◎◎，高质量证据J，中度达成专家共识++）。新版指南将肿瘤直径＞5 cm修改为肿瘤直径＞4 cm的PTC定义为高危组，修改原因是＞4 cm是TNM分期中T3期肿瘤直径的界限，便于统计学分析，此外也是国际权威指南行全甲状腺切除术指征中肿瘤大小的界限，与新版指南高危病人推荐行全/近全甲状腺切除术相一致。新旧版指南均将影像学上转移淋巴结直径＞3 cm视为高危因素之一，其理论依据在于Sugitani等［14］发现转移淋巴结直径≥3 cm是预测高龄（≥50岁）肿瘤直径＞1 cm PTC病人疾病特异性存活率的独立预后因素之一。需要注意的是，新旧版指南均将原发灶侵犯范围达到气管或食管（超过黏膜层）的病人视为高危病人，而仅侵及肌肉和（或）喉返神经的病人并非高危病人。Ito等［15］发现仅侵犯肌肉或喉返神经病人的无病存活率要明显高于气管或食管受侵的病人。McCaffrey等［16］也发现肌肉、喉返神经或喉的直接侵犯对生存无明显影响，而气管和食管受侵是影响总存活率的惟一危险因素。
旧版指南对低危病人建议行腺叶切除术，但缺乏推荐等级，而新版指南对超低危病人和低危病人不推荐行全甲状腺切除术（强烈推荐×××，高质量证据J，高度达成专家共识+++）。新旧版指南对于高危病人均推荐行全/近全甲状腺切除术，推荐级别由“B级”上升为“强烈推荐◎◎◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++”。尤其对行全/近全甲状腺切除术的指征之一转移淋巴结的大小作了明确定义，即影像学上转移淋巴结直径＞3 cm，较ATA指南所描述的临床明显的淋巴结转移更便于临床应用。旧版指南对中危病人建议行腺叶切除术或全甲状腺切除术，但缺乏推荐等级，而新版指南推荐对于中危病人须根据预后因素和病人背景综合考虑来决定行全甲状腺切除术或腺叶切除术，但具体需要根据哪些预后因素和病人背景指南中并未明确写明（轻度推荐◎◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++）。上述术式选择的理论依据包括以下4点：（1）对超低危和低危病人行非全甲状腺切除术（如甲状腺次全切除术或腺叶及峡部切除术）的10年无复发存活率高达97%［17］。（2）术式选择（全甲状腺切除术或腺叶切除术）与疾病复发和癌症死亡的相关性尚不明确。（3）缺乏与术式选择相关的手术并发症报道。（4）缺乏与甲状腺切除范围相关的病人健康状态的报道。可见日本指南对PTC行全甲状腺切除术的态度较ATA指南和我国指南更为保守。新旧版指南均推荐行预防性中央区淋巴结清扫术，推荐级别由“B级”修改为“轻度推荐◎◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++”，理论依据为行全甲状腺切除术的病人是否同时行预防性中央区淋巴结清扫术与局部淋巴结复发率相关（危险比为0.66），且中央区淋巴结清扫与甲状腺切除可通过同一个手术切口进行，未明显增加手术时间，未行中央区淋巴结清扫病人中央区淋巴结发生转移后，再次手术时并发症发生率会增加。可见，日本指南对于中央区淋巴结清扫的态度与我国指南相一致，较ATA指南更为积极。旧版指南仅指出尚缺乏侧颈区淋巴结清扫改善存活率的循证医学证据，但是可以降低局部淋巴结复发率（B级），而新版指南明确指出对低危病人不推荐行预防性侧颈区淋巴结清扫术（轻度推荐×，低质量证据L，高度达成专家共识+++），理论依据为对低危病人行预防性侧颈区淋巴结清扫并未降低复发率，即使行预防性清扫，术后10年的复发率仍＞10%，预防性清扫所致的乳糜漏和暂时性副神经或膈神经损伤的发生率分别为1.0%和0.2%，而且尚缺乏与预防性清扫相关的病人健康状况和生活质量的文献报道。新版指南推荐对中高危病人是否行预防性侧颈区淋巴结清扫术应结合其他的预后因素和病人的背景综合考虑来决定（轻度推荐◎，低质量证据L，轻度达成专家共识++）。Ito等［18］对1231例cN0 PTC病人行甲状腺切除，中央区淋巴结清扫和预防性侧颈区淋巴结清扫术，发现男性、年龄≥55岁、肿瘤直径＞3 cm和腺外侵犯是淋巴结复发的危险因素，建议对存在2个或2个以上上述危险因素的cN0 PTC病人应行预防性侧颈区淋巴结清扫术。Sugitani等［19］通过前瞻性研究对231例cN0或cN1a PTC病人仅行中央区淋巴结清扫，5年淋巴结无复发率为97%，10年淋巴结无复发率为91%，淋巴结复发的危险因素为肿瘤直径 ≥4 cm和远处转移，建议对存在上述危险因素病人行预防性侧颈区淋巴结清扫术。此外，侧颈区淋巴结清扫术后瘢痕、水肿以及颈部麻木感明显，且可能出现乳糜漏、副神经损伤和Horner综合征等并发症，即使淋巴结复发，也不立即危及生命。因此，对于中高危PTC病人还应在充分考虑病人意愿的基础上行预防性侧颈区淋巴结清扫术。对于预防性侧颈区淋巴结清扫术，ATA指南并未给出明确推荐意见，日本和我国指南均推荐结合预后因素和病人意愿等综合考虑、选择性应用。
2.2    甲状腺滤泡状癌（FTC）的外科治疗 ATA指南和我国指南均将PTC和FTC作为分化型甲状腺癌统一进行描述，表明这两种类型甲状腺癌的治疗策略是相同的，但是两者的生物学行为不同，前者易发生淋巴结转移，而后者主要发生远处转移，且前者通常可通过术前影像学和细针穿刺病理学检查得以诊断，而后者一般通过术后病理学检查确诊。因此，日本指南始终将两者分别进行描述。根据侵犯程度，日本指南将FTC分为仅在组织学上存在少量侵犯的微小侵犯型FTC（MI-FTC）和肉眼可见周围组织存在广泛侵犯的广泛侵犯型FTC（WI-FTC）。对于存在远处转移的WI-FTC，旧版指南建议行全甲状腺切除术，但缺乏推荐等级，新版指南推荐行全甲状腺切除术（强烈推荐◎◎◎，高度达成专家共识+++）。对于初次行甲状腺腺叶切除术，术后病理诊断为无远处转移的WI-FTC，新旧版指南均推荐应补充切除残余甲状腺腺体，推荐等级由“B级”上升为“强烈推荐◎◎◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++”。而对于术后病理学诊断为无远处转移的MI-FTC，旧版指南无推荐意见，新版指南不推荐再次手术切除残余腺体（轻度推荐×，低质量证据L，轻度达成专家共识++）。推荐依据在于无论是WI-FTC，还是MI-FTC病人，如无远处转移，其生存预后均较好，10年存活率均达到90%以上，但是前者术后10年的复发率为24%～35%，而后者仅为0～14%。因此，对于术后诊断的无远处转移的WI-FTC，应补充切除残余腺体，这避免了残余腺体复发的可能，同时有利于根据甲状腺球蛋白水平来监测疾病复发，并为放射性碘治疗做准备［20-23］。日本指南将FTC从分化型甲状腺癌中划分出来单独提出推荐意见，又将其划分为WI-FTC和MI-FTC给予不同的处理方案，较ATA指南更便于临床操作。
2.3    甲状腺髓样癌（MTC）的外科治疗对于遗传性MTC，新旧版指南均推荐行全甲状腺切除术，推荐级别无变化，由“A级”修改为“强烈推荐◎◎◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++”。对于局限于一侧腺叶的散发性MTC，旧版指南仅指出与非全甲状腺切除相比，全甲状腺切除是否降低病人的复发和死亡预后并不清楚（C1级），而新版指南明确推荐行非全甲状腺切除术（腺叶切除术）（轻度推荐◎◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++）。推荐依据在于日本遗传性MTC病人行全甲状腺切除术后10年存活率为94%，而行非全甲状腺切除术病人则为90%［24］，但遗传性MTC病人行全甲状腺切除术后复发率为14%，而非全甲状腺切除术则为45%；散发性MTC病人行非全甲状腺切除术后74%的病人降钙素恢复正常［25］。新旧版指南均推荐对MTC行预防性中央区淋巴结清扫，推荐等级由“C1级”上升为“强烈推荐◎◎◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++”，均推荐根据降钙素水平和预后因素（如年龄、肿瘤直径、腺外侵犯和淋巴结转移）决定是否行患侧或对侧侧颈区淋巴结清扫，推荐等级由“C1级”修改为“轻度推荐◎，低质量证据L，高度达成专家共识+++”。推荐依据在于是否行淋巴结清扫不影响病人存活率，但行淋巴结清扫术病人中68%术后降钙素恢复正常，而未行淋巴结清扫病人则为41%［26］；术前降钙素水平为20～200 ng/L时，患侧和对侧侧颈区淋巴结转移发生率分别为12%和0，200～2000 ng/L时阳性率分别为43%和14%，2000～10 000 ng/L时阳性率分别为74%和44%，10 000 ng/L以上时阳性率分别为96%和80%［27］。ATA指南对于遗传性MTC推荐行预防性全甲状腺切除术加或不加中央区淋巴结清扫术，对于散发性 MTC推荐行全甲状腺切除术和中央区淋巴结清扫术，而是否行侧颈区淋巴结清扫术须根据血清降钙素水平来决定［28］。可见，日本和美国指南对于MTC原发灶和淋巴结清扫的处理原则存在显著不同。
2.4    低分化癌的外科治疗旧版指南指出，低分化癌恶性度高，对于术前细胞学诊断可疑病例行全甲状腺切除及广泛的淋巴结清扫是否妥当以及是否改善预后尚缺乏充分证据（C1级）。对于行腺叶切除术后病理学诊断为低分化癌的病例，是否补充切除残余腺体及追加手术是否改善预后也缺乏充分的证据（C1级）。新版指南明确推荐对低分化癌行全甲状腺切除，预防性中央区淋巴结清扫（轻度推荐◎，缺乏循证医学证据，中度达成专家共识++）。这与最新版NCCN指南对于低分化癌原发灶的切除范围相一致，但后者推荐行治疗性的颈淋巴结清扫术。
2.5    未分化癌的外科治疗旧版指南指出，多数未分化癌在诊断时已处于进展期，虽然外科手术在未分化癌的治疗中发挥重要作用，但在手术时机和方法上仍存在很多争议。那些能够长期生存的病人多数都进行了根治性的手术治疗。因此，对于未分化癌病人应积极考虑手术治疗（B级）。对于存在邻近器官侵犯的病人，减瘤手术或扩大手术是否能够改善预后尚缺乏证据（C2级）。新版指南对未分化癌的外科治疗并无推荐意见，仅推荐行根治性手术病人术后应给予辅助治疗，不能根治的病人推荐行包括放疗、化疗和分子靶向药物治疗在内的综合治疗（轻度推荐◎◎，低质量证据L，轻度达成专家共识++）。
从上述内容可以看出，日本指南推荐意见的提出更多是从自身的临床实践出发，以本国的循证医学证据为主，而以欧美等国的为辅。由于新的高质量的循证医学证据的出现，新版指南较旧版指南在个别推荐意见的表述上更加明确。从临床操作实用性来看，与ATA指南相比，日本指南推荐意见更加明确，更易于临床应用。无论是欧美指南，还是日本指南，都有值得借鉴和学习的地方，但是在种族、生活环境和生活习惯等诸多方面，我国和欧美以及日本等国均存在明显不同之处。因此，应该结合我国国情，从临床实践出发，更多地利用循证医学证据制定和修订我国的指南，规范甲状腺癌的诊疗，使更多病人受益。