学术争鸣：TDF需不需要置换成TAF？

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）是替诺福韦的另一种前体药物。TAF与TDF疗效相当，安全性略佳。TDF是否需要换成TAF值得临床深思熟虑。

在第四期“集思争鸣--乙肝云学院”上，围绕“TDF需不需要置换成TAF”这一辩题，由石家庄市第五医院康海燕教授、天津市第二人民医院王春妍教授、西张伟教授组成的正方团队和河南省中医院党中勤教授、西安交通大学第一附属医院何英利教授、河南省人民医院刘俊平教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

TDF需要置换为TAF

一、TAF抗病毒治疗优势

2019年慢乙肝指南中，TAF被推荐为慢乙肝治疗一线用药。如表1所示，在许多特殊人群用药中，TAF更是作为一线推荐。

表1 特殊人群的抗病毒治疗用药推荐

慢性乙型肝炎（CHB）人群逐渐老龄化，慢性肾脏病（CKD）、骨质疏松症等并发症的增多已成为亟待关注的问题。我国一项前瞻性队列研究纳入469,459例成年受试者（包括4,555例CKD患者），结果表明，HBV感染者的CKD发病风险比非HBV感染者高37%。我国另一项病例对照研究^[3]通过双能X射线骨密度仪评估了148例CHB患者和148例年龄和性别匹配的健康对照人群，结果表明，HBV感染导致男性、女性骨密度均出现明显下降（p<0.01）。因此，相比2015年版指南，2019年版指南增加对治疗前监测建议，强调重视患者肾功能的监测，明确提出根据病情需要，检测血常规、血清肌酐水平、血磷水平、肾小管功能等。结合指南推荐与临床实际考虑，CHB患者应重视骨、肾相关指标的评估与监测，尤其是接受TDF和阿德福韦酯（ADV）治疗的CHB患者，无论是否有肾损伤风险，都应严格监测肾脏指标。

自2016年FDA批准富马酸丙酚替诺福韦（TAF）上市以来，我国、欧洲及美国肝病学会均推荐TAF、TDF与恩替卡韦（ETV）作为CHB患者治疗的首选NAs，且对患者合并肾、骨疾病或其高风险时药物推荐较为一致。考虑到三者在肾、骨安全性方面差异，当合并肾、骨疾病或其高风险时，建议CHB患者选用TAF或ETV，对于正在使用TDF（或ADV）的患者应换用TAF或ETV。换药时，考虑到交叉耐药风险，有NAs暴露史的患者应优先使用TAF而非ETV。考虑到剂量调整问题，TAF更便于在合并肾损伤的CHB患者中使用，因为其在肌酐清除率≥15mL/min及虽肌酐清除率<15mL/min，但正接受血液透析的患者中均无需调整剂量。

总之，指南推荐TAF或ETV作为合并肾骨疾病或其高风险CHB患者抗病毒治疗方案。已应用ADV或TDF患者，发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议改用ETV或TAF。

 二、TDF与TAF抗病毒治疗的疗效及安全性比较

TAF机制独特，靶向肝脏，不仅有更优的骨骼和肾脏安全性，还能达到五年0耐药发生。一项全球Ⅲ期临床试验表明^[4]，HBeAg阳性患者接受TAF、TDF治疗第96周，病毒学抑制率相似，分别为73%和75%（95%CI,8.3-3.9%; P=0.47）。HBeAg阴性患者接受TAF、TDF治疗第96周，病毒学抑制率也相似，分别为90%和91%（95%CI, -7.0-5.8%; P=0.84）。HBeAg阳性患者接受TAF、TDF治疗第96周，无论是基于中心实验室标准还是AASLD标准，ALT复常率TAF组均明显高于TDF组（P=0.017,P=0.003）。HBeAg阴性患者接受TAF、TDF治疗第96周，无论是基于中心实验室标准还是AASLD标准，ALT复常率TAF组亦明显高于TDF组（P=0.038,P=0.035）。而TAF组与TDF组的HBeAg、HBsAg消失率及血清转换率相似。

此外，相比于TDF，TAF显著减少对肾功能参数及骨骼的影响（图1、图2）。

图1 144周时，相比于TDF

TAF对肾小管标志物的影响更小

图2 144周时，相比于TDF

TAF对脊柱及髋关节的影响更小

总而言之，TDF与TAF，对于病毒学抑制率，ALT复常率，HBsAg、HBeAg消失率及转化率方面疗效相似。TAF作用机制独特，靶向作用于肝脏，降低了骨骼和肾脏安全性的风险，对骨密度及肾功能具改善作用，对肾功能不全的患者无需调整剂量。2019版指南推荐TAF可作为合并肾骨疾病或其高风险CHB患者抗病毒治疗方案。因此，TDF抗病毒治疗患者建议置换为TAF治疗。

反方观点

TDF不需要置换为TAF

一、强效

在TAF全球三期临床研究中，我们发现，48周和96周时TDF组的病毒学应答率均高于TAF组（图3）。48周时TDF组和TAF组病毒学应答率为：e抗原阴性组96% vs 85%；e抗原阳性组51% vs 43%。96周时TDF组和TAF组病毒学应答率为：e抗原阴性组92% vs 91%；e抗原阳性组68% vs 60%。

图3 48周和96周时TDF组的病毒学应答率均高于TAF组

二、对于育龄期慢乙肝患者，指南仅推荐TDF治疗(唯一性)

2019中国慢乙肝防治指南推荐慢性HBV感染者准备近期妊娠，或妊娠期间有抗病毒指征时，在充分沟通并知情同意后，可以使用TDF治疗。抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若使用TDF治疗，建议继续妊娠；若使用ETV，可不终止妊娠，建议换用TDF治疗。若应用干扰素治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若继续妊娠应换用TDF治疗。如使用其他治疗药物，需换用TDF治疗。

总之，妊娠、意外妊娠、备孕的CHB抗病毒治疗，均推荐TDF。全球妊娠登记研究截止到2021年7月31日的最新数据显示，在累计的数据追踪中，孕早、中/晚期暴露于TDF的出生缺陷率一直维持与普通人群相似。

此外，如表2所示，各大指南均推荐，使用TDF治疗，母乳喂养不禁忌。

表2 各大指南母乳喂养推荐意见

三、TDF不升高血脂

TDF和TAF治疗CHB患者对血脂的影响呈现显著差异。TAF会使甘油三酯及低密度脂蛋白升高（图4）。

图4 TDF和TAF治疗CHB患者对血脂的影响呈现显著差异

四、TDF服用方式(空腹或与食物同服)

TDF与TAF在酸性环境下稳定性不同，导致TAF须与食物同服，而TDF空腹或进食后均可服用。

总之，数据显示，TDF强效、妊娠安全性高、对血脂无影响、用药方便。TDF与TAF作用机制类似，我们应该将更多精力放在将拉米夫定等非一线药物换为一线药物，而非将一种一线药物换为另一种一线药物。

攻辩环节

正方提问反方环节

问题：在母婴阻断方面，TDF为首选，若该育龄期女性同时合并肾损害风险，是否考虑换药？

回答：乙肝母婴阻断抗病毒治疗首选TDF，特殊情况需要个体化处理。

问题：在TDF治疗中是否需要监测肾功能，如果出现异常是否需要换药？

回答：在TDF治疗中需要监测肾功能，对于有风险的患者，是需要更换的。但这是有特殊前提的，不是所有应用TDF治疗的患者都需要更换为TAF。

问题：从药物研发角度，如果TDF很好，为什么还研发出TAF？

回答：核苷（酸）类似物的更新迭代是自然过程，并不意味着后研发的药物一定比经典的药物更好。

反方提问正方环节

问题：如果主张TDF更换为TAF，是在什么时间进行更换？

回答：TDF在应用中需要评估骨肾毒性的风险，如果有危险因素，需要尽快更换。

问题：TDF更换为TAF是为了实现怎样的目标？

回答：主要是为了减少骨肾毒性的风险。

问题：TDF与TAF在减少肝癌的发生率方面，孰优孰劣？

回答：目前还没有明确的结论，仍需要大样本的临床研究。

领队观点总结

康海燕 教授

按指南来讲，育龄期女性首选TDF。有一部分骨肾损伤的高危人群，可以考虑更换为TAF治疗。

党中勤 教授

在抗病毒疗效方面，多数研究表明TDF的效果优于TAF。TDF肾损伤发病率不高，但是仍然需要定期监测管控。

参考文献

1. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华肝脏病杂志.2015; 23(12): 888-905.

2. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）.中华传染病杂志.2019;37(12):711-736.

3. 祝胜郎，等慢性乙型肝炎病毒感染者合并肾、骨损伤的风险及临床管理探讨.《肝脏》,2022,1

4.  Agarwal K, et al. J Hepatol 2018; 68: 672-681.