上周的推送内容中,我们为大家介绍了2018年EASL大会上HBV抗病毒治疗领域的新进展。今天将继续带来本次会议期间公布的HCV相关热点内容。
目前的HCV抗病毒治疗, DAA治疗后的长期临床转归、对HCC发生的影响以及难治性人群的疗效探索等成为业内学者新的聚焦点。在此，我们选择了几项有代表性的研究结果与大家分享。
DAA治疗对慢丙肝患者疾病进展的影响
失代偿期肝硬化患者应用DAA治疗后可否改善肝病进展？
HCV-TARGET是一项国际多中心观察性研究¹，2014年3月~2017年6月期间，在62家医学中心共纳入506例HCV感染合并进展期肝硬化(MELD≥10分)患者。其中473例完成了DAA治疗，治疗方案如下图所示。
不同基因型HCV患者的治疗方案
治疗后，总人群的SVR12率为90.5%，不同MELD评分患者的SVR12率如下图所示。联合或不联合RBV不影响患者的SVR12率。
不同基线MELD评分患者的SVR12率（%）
研究者对患者的肝功能(通过MELD评分评估)进行了短期(治疗完成后9~26周)和长期(治疗完成后>36周)随访评估，结果显示接受DAA治疗的患者短期MELD中位降低0.9分，长期MELD中位降低1.0分。26%的患者MELD降低≥3分；多因素分析显示MELD降幅较大的预测因素包括女性、基因1a型HCV感染、基线MELD评分较高和总胆红素水平较高。
长期随访中MELD的变化幅度
HCV-TARGET研究的随访结果显示，对于基线MELD较高(16分以上)的患者，DAA治疗后肝功能改善的效果更明显。另外，合并进展期肝病的患者即使获得SVR，仍存在发生失代偿或HCC的风险。研究者还期望未来有更长期的随访研究来探索失代偿肝硬化接受DAA治疗的临床获益。
进展期肝纤维化患者DAA治疗后可否减少失代偿肝硬化发生？
针对这一话题，苏格兰学者分享了所在地区的HCV控制策略，以及国家范围内的大型HCV随访项目²，给了参会的各个国家医疗卫生工作者很大的启发。
该数据来源于17家HCV专科治疗中心、4家HCV检测实验室和数家医院，共纳入2014年(引入DAA)以来接受抗病毒治疗的慢丙肝患者4800例。其中54%的患者为基因1型，38%为基因3型；54%的患者肝纤维化分期≥F2期；83%的患者接受含DAA方案治疗。
年度数据显示，引入DAA后，接受抗病毒治疗的HCV患者人数较引入前扩大了1.6倍；接受治疗的代偿期肝硬化患者人数较之前扩大了2.8倍。
根据模型估算，在DAA引入之前，苏格兰全国因HCV相关肝硬化失代偿首次入院的患者数不断增长，约每6个月增长4%；而在引入DAA后，该数据每6个月降低11%。因此估算在DAA引入的最初两年(2015~2016年)，97例HCV患者免于发生失代偿期肝硬化。
DAA引入前后HCV相关失代偿期肝硬化患者数的变化
这项研究显示，从苏格兰国家疾病控制策略层面而言，引入DAA后能迅速减少HCV相关失代偿期肝硬化的患者数。但研究者也指出，随着DAA的引入，大量患者获得SVR，而获得SVR并不意味着完全免除发生肝脏并发症的风险。因此需要更关注获得SVR的患者有无导致严重肝病和肝病相关死亡风险升高的合并症和其他危险因素。
HCV患者接受DAA治疗后从长期生存率如何？
RESIST-HCV研究³是一项意大利多中心前瞻性研究，共纳入2015年3月~2016年12月接受DAA治疗的HCV感染(合并或不合并肝硬化)患者4668例。患者总体的SVR率为90.7%，不同亚组人群的SVR率如下图所示。
总人群和不同肝硬化分期患者的SVR率
对4468例患者的长期临床结局进一步分析。其中包括慢丙肝患者990例、CTP A期肝硬化患者3095例和CTP B期肝硬化患者383例。在平均随访72±32周期间，各组患者发生肝脏失代偿、新发HCC和肝移植情况如下图所示。
接受DAA治疗患者的肝病事件发生率（%）
在生存结局方面，CTP A期患者中，未获得SVR的患者肝病相关生存率降低，与获得SVR患者的差异有统计学意义(单变量HR=16.44;P<0.001)而在CTP B期患者中，是否获得SVR对肝病相关生存率的影响相对较小，但差异仍有统计学意义(单变量HR=3.49,P=0.036)。令人意外的是，在不同肝硬化分期组中，获得病毒清除(即SVR)的患者心血管疾病死亡风险也有所降低。
这项研究显示，在合并和未合并肝硬化的HCV患者中，获得SVR与临床结局较好相关。在CTP A期患者中，HCV清除可降低肝病事件风险，提高生存率。而对于CTP B期患者，即使病毒清除，仍存在发生失代偿期肝硬化或HCC的风险。而研究中观察到的病毒清除对心血管疾病死亡率的影响，其潜在的生理机制还有待在未来的研究中进一步明确。
DAA治疗对HCC发生的影响
DAA治疗是否会导致HCV患者，尤其是合并肝硬化的患者HCC发生风险升高，是药物上市以来一直存在的争议之处。此次EASL大会上公布的一项意大利多中心前瞻性观察性研究⁴对此进行了评估。该研究于2015年1月~12月在10家意大利三级转诊中心共纳入HCV合并肝硬化(活检病理METAVIR评分肝纤维化4级或ISHAK同等分级、LSM>12.5 kPa或存在食管/胃底静脉曲张)患者1927例。其中91.7%(n=1766)的患者既往无HCC病史，8.3%(n=161)的患者有HCC病史。经过DAA治疗后，所有患者的SVR率为95.1%。
在1766例无HCC病史的患者中，共50例患者(2.8%)新发HCC，年均发生率为2.4%。Log-rank检验显示，获得SVR和未获得SVR的患者HCC发生率的差异有统计学意义(P<0.0001)。获得SVR和无食管/胃底静脉曲张的患者HCC的发生率最低。单变量和多变量分析显示，是否获得SVR是预测HCC发生的最强预测因素。
不同人群的HCC发生率
在161例既往有HCC病史的患者中，38例(23.6%)HCC复发，年均复发率为24.8%。未获得SVR的患者中位复发时间为7.8个月，获得SVR的患者中位复发时间为21.7个月，两组之间的差异有统计学意义(P<0.0001)。Cox回归分析显示，获得SVR和甲胎蛋白(AFP)水平是预测HCC复发的独立危险因素。
因此，这项来自真实世界研究的证据显示，DAA治疗后获得SVR与HCC新发和复发风险降低均有相关性。
DAA用药过程中肾功能的动态变化
自从DAA药物进入临床，抗病毒治疗对肾功能的影响就一直是大家关注的热点。尤其是主要经肾脏代谢的SOF(索磷布韦)，尚无成分证据表明可安全应用于GFR小于30ml/min/1.73m²的患者。那么对于基线GFR＞30ml/min/1.73m²的的慢丙肝患者，应用DAA治疗期间及停药后GFR是如何波动的呢？
一项在法国开展的观察性研究⁵纳入了814例接受DAA治疗的GFR＞30ml/min/1.73m2的慢丙肝患者，将患者分为含SOF方案治疗组和不含SOF方案治疗组，在治疗前、治疗期间、治疗结束后多个时间点检测eGFR。
结果显示，接受含SOF方案和无SOF治疗的患者，治疗后eGFR平均降幅分别为2.6 mL/min/1.73 m²(P<0.001)和1.7 mL/min/1.73 m²(P=0.115)。多变量分析显示，含SOF方案治疗是eGFR降低的危险因素，提示在含SOF治疗期间监测eGFR的重要性。
清除HCV攻坚战—DAA治疗失败患者再治疗
近些年来，多种DAA方案的应用在清除HCV的战役中立下了汗马功劳；目前在欧美的患者人群中，既往DAA治疗失败患者成为存留下来的难啃的骨头。这类难治性人群应该再次选择何种抗病毒方案受到临床上越来越多的重视。在这一领域，Glecaprevir联合Pibrentasvir(G/P)方案和SOF/VEL/ VOX三联方案展现出了独特的优势。
G/P方案
本次会议期间公布的一项IIIb期临床试验⁶中，纳入了既往SOF NS5A抑制剂方案治疗失败的基因1型HCV感染患者，且包含代偿期肝硬化患者，接受G/P方案12周或16周治疗。截止目前观察到的SVR4的结果如下图：
结果可以看到，除接受12周G/P治疗肝硬化组之外，其他组患者均可达到95%以上的SVR4率，后续的随访结果令人期待。
SOF/VEL/ VOX方案
此外，另一项德国回顾性研究⁷共纳入31例既往接受过DAA治疗的患者，其中22例完成SOF/VEL/VOX三联方案治疗并随访12周(11例基因1型；9例基因3型；2例基因4型)。
结果显示，基因1型、3型和4型患者的SVR12率分别为100%、89%和100% ⁷。这些临床研究目前均只有初步结果，其未来的正式结果值得期待。
至此，我们对此次EASL大会精彩内容的介绍告一段落。除以上内容以外，HCV领域的热点话题还包括HCV短疗程方案、治疗失败患者的预后等，今后如有机会可再行介绍。
全口服DAA方案在欧洲上市已超过3年，为丙肝治疗带来了颠覆性的变革，也积累了很多值得我们借鉴和参考的临床应用经验。自2017年4月份首个DAA方案达拉他韦联合阿舒瑞韦进入中国以来，陆续有数个不同DAA组合先后在国内获批。我们也期待今后在国际大会上看到更多来自中国的研究数据。
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