本文刊于：中华心血管病杂志, 2018,46(6) : 502-505
作者：闫丽荣 樊朝美 张健
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心内科 阜外医院心力衰竭中心
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是最常见的染色体异常心脏疾病，发病率约为1∶500，是青少年和运动员心脏性猝死的最常见病因，也是心力衰竭（心衰）及卒中的常见原因[1,2]。HCM的病理生理机制复杂，基因型、临床表型及预后具有高度异质性。临床特点主要包括左心室非对称性肥厚、心肌细胞能量代谢异常、微循环缺血、心肌纤维化、舒张功能障碍和多源性心律失常等。药物治疗对于缓解左心室流出道梗阻，改善舒张功能，控制临床症状、心律失常及心衰非常重要[3]。但目前的药物临床试验少，样本量小，临床治疗HCM的药物多基于小样本量临床研究或专家经验，证据级别不高。
近年来由于基因检测和影像学的发展及一系列基因学及病理生理学的研究，使得HCM发病机制研究更加深入，为该病的药物治疗提供了新的靶点。目前，亟须完善药物试验为传统和新靶点治疗药物在HCM治疗中的作用提供更扎实的依据。本文回顾总结了治疗HCM的传统药物，并对目前发现的新型治疗靶点及针对新靶点的治疗药物作一综述。
1950至今，与HCM药物治疗相关的临床试验有50余项，共纳入2 000多例HCM患者。研究设计多为前瞻性，其中仅数项为随机双盲安慰剂对照研究。关于样本量方面，约半数研究的样本量小于20例，前瞻性研究样本量最大为丙吡胺的多中心注册研究，共纳入HCM患者118例。在研究药物方面，既往多为β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（CCB）、丙吡胺等传统治疗药物，近年来针对新治疗靶点的药物相继出现。在研究终点方面，多为舒张功能的非侵入性评估、左心室流出道梗阻缓解、心律失常及猝死的预防，尚未见前瞻性针对长期预后的药物临床研究。
β受体阻滞剂是HCM治疗的一线药物。目前约有12项临床研究、共纳入HCM患者391例、针对5种β受体阻滞剂的相关研究，证实β受体阻滞剂可有效缓解劳力性呼吸困难、胸痛等症状，改善左心室流出道梗阻，降低短阵室性心动过速等心律失常发生风险。β受体阻滞剂的作用机制主要为抑制交感神经活性进而起到负性变时、负性肌力及负性传导作用，从而改善心脏舒张功能、延长舒张期充盈时间、降低心肌兴奋性。但长期使用β受体阻滞剂能否改善患者的预后仍不明确。不同的β受体阻滞剂对于β1受体选择性、代谢作用及抗心律失常效果不同是否导致HCM患者疗效差异尚不明确[4]。
非二氢吡啶类CCB（维拉帕米、地尔硫
丙吡胺是一种具有强负性肌力作用的Ⅰa类抗心律失常药物，通常能缓解β受体阻滞剂无效、伴左心室流出道梗阻的HCM患者的症状。目前约有4项相关研究显示，丙吡胺可降低静息及运动状态下左心室流出道压力阶差，且该作用优于普萘洛尔和维拉帕米，同时能改善舒左心室张功能，但该作用弱于维拉帕米。丙吡胺单独使用致心律失常作用小，但与胺碘酮或索他洛尔合用易致心律失常，故应避免联合应用[6]。
西苯唑啉作为另一种Ⅰa类抗心律失常药物，有较强的钠通道阻滞作用，同时直接阻滞钙通道，显著降低心肌收缩力，改善左心室舒张功能，缓解左心室流出道压力阶差，且抗胆碱能的不良反应较丙吡胺小。临床研究显示，西苯唑啉可显著而快速地降低梗阻性HCM患者的压力阶差，且明显优于β受体阻滞剂和非二氢吡啶类CCB，同时改善肥厚心肌的舒张功能和临床症状，长期服用不良反应少[7]。
除了传统治疗药物外，近年来随着对HCM病理生理研究的深入，新的药物在HCM治疗中表现出巨大潜力，部分药物已经在小样本临床试验中证实有效。
1．抑制心肌纤维化的药物：
心肌纤维化在HCM的病理生理机制中具有重要作用，心肌纤维化导致心脏舒张功能不全，与心脏性猝死、室性心律失常等心血管事件相关[8]。心脏磁共振成像（CMR）钆对比剂延迟强化可有效识别心肌纤维化。既往多认为心肌纤维化继发于心肌缺血坏死，Bravo等[9]对HCM患者行CMR及正电子发射计算机断层显像（PET）检查发现，部分患者在无心肌缺血的情况下已出现心肌纤维化。心肌纤维化机制复杂，包含多种通路及蛋白相互作用，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在该过程中具有重要作用[10]。已证实，在转基因大鼠HCM模型中，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮在心肌肥厚、纤维化中具有重要作用，HCM患者心肌局部醛固酮水平是正常对照人群的4~6倍[11,12]。抗纤维化治疗一直是HCM药物治疗的热点和靶点。已有一系列药物在HCM动物模型或人体试验中证实有效。
氯沙坦是AngⅡ受体拮抗剂（ARB），已有动物实验证实了其的有效性，但针对HCM患者的临床试验结果尚不一致。有学者通过HCM小鼠模型证实氯沙坦可减少纤维蛋白原合成，减少心肌纤维化[13]。Shimada等[14]对20例非梗阻性HCM患者进行随机双盲安慰剂对照试验，试验组给予氯沙坦50 mg每日2次口服1年，采用CMR比较两组患者治疗前后左心室质量及纤维化程度，结果显示治疗组患者左心室质量及纤维化程度均明显轻于安慰剂组。然而，一项单中心随机双盲安慰剂对照试验（INHERITA）入选了133例HCM（包括梗阻性和非梗阻性）患者，口服氯沙坦100 mg每日1次干预1年，采用CMR评估用药前后心脏质量的变化，结果显示氯沙坦试验组和安慰剂组患者左心室质量差异无统计学意义[15]。
螺内酯是RAAS中另外一种具有潜力的治疗药物。HCM中醛固酮及合成醛固酮的mRNA水平明显升高。有动物实验显示螺内酯（醛固酮受体拮抗剂）可以改善心肌间质纤维化、心肌细胞排列紊乱以及心室舒张功能[11]。但关于醛固酮受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮）对HCM患者的有效性及安全性尚需临床试验进一步证实。
总之，对于抗纤维化治疗逆转心肌肥厚、纤维化，改善左心室舒张功能及运动耐量的疗效目前尚不确切，由于缺乏大样本及长期随访研究，抗纤维化治疗能否改善HCM的病程及预后尚不明确，仍需进一步研究。
2．改善微循环功能障碍的药物：
已有多个研究证实HCM患者存在冠状动脉微血管功能障碍，从而导致心肌缺血[16]。肌间小冠状动脉结构异常（包括内膜增生、中膜增厚、管腔狭窄）是导致HCM患者微血管功能障碍及心肌缺血的解剖学基础[17]。由于微血管功能障碍可先于临床恶化数年出现，且与预后密切相关，因此，改善冠状动脉微血管功能障碍有望成为治疗HCM的新靶点。由于HCM中冠状动脉微循环重构的过程与高血压心肌病中有一定的相似性，可考虑将改善高血压微循环重构的药物应用于HCM患者。Neglia等[18]发现给予高血压伴心肌肥厚者血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，培哚普利）联合利尿剂（吲达帕胺）治疗6个月后心肌血流量增加，动物实验显示血流量增加与肌间小冠状动脉结构重塑及微血管功能改善有关。目前尚无经基础或临床试验证实可改善HCM微循环功能障碍的药物。随着分子及基因研究的快速进展，期待针对改善HCM微循环功能障碍的药物研究。
3．改善心肌能量代谢的药物：
磁共振波谱分析发现，HCM动物模型及患者的心肌细胞中磷酸肌酸/三磷酸腺苷（ATP）比值下降，提示HCM存在能量代谢障碍。Timmer等[19]对基因型阳性表型阴性的HCM患者检查发现在心肌肥厚表型出现前即存在心肌细胞能量代谢异常。因此，改善心肌能量代谢的药物或可用于HCM治疗。
哌克昔林可强烈抑制肉碱转移酶Ⅰ和Ⅱ的活性，进而抑制游离脂肪酸代谢、增加碳水化合物代谢，增加ATP含量，改善心肌能量代谢异常；同时可增加冠状动脉灌注而作为一种抗心绞痛的药物使用。HCM动物实验证实哌克昔林可以降低左心室前壁厚度及左心室质量[20]。Abozguia等[21]对46例有临床症状的非梗阻性HCM患者进行随机双盲安慰剂对照试验，证实哌克昔林可改善舒张功能及运动耐量，但对于预后的影响尚需进一步研究。此项研究为改善心肌能量代谢药物在HCM中的应用提供了强有力的支持。
4．晚钠电流选择性抑制剂：
HCM患者多伴有跨膜电流异常，尤其是晚钠电流的增强导致细胞内钠离子及钙离子超载，影响心肌收缩力、增加心律失常发生、导致心肌细胞能量不足。健康人心肌细胞中晚钠电流很小，但在病理情况下可增加3~5倍。对HCM室间隔切除病理标本研究发现，HCM患者晚钠电流增加可导致动作电位时程延长，早期后除极增加，室性心律失常发生增加，舒张期钙离子浓度增加及舒张功能减低[22]。
雷诺嗪可选择性抑制晚钠电流。在体外细胞及动物模型中均证实雷诺嗪对HCM有效，对携带HCM突变基因大鼠自出生起给予雷诺嗪，可预防HCM表型出现，延缓疾病进展[23]。雷诺嗪对于正常心肌细胞的电生理和收缩功能无影响[24]。雷诺嗪还有抗心绞痛的作用，而心绞痛也是HCM患者一种重要的临床表现，因此雷诺嗪有望通过多种途径改善HCM患者的临床症状及预后。目前有一项多中心随机双盲安慰剂对照试验正在进行，目的是观察雷诺嗪可否改善有症状的HCM患者的运动耐量(EudraCT Number: 2011-004507-20)。
Eleclazine (GS-6615)是新研发的选择性晚钠电流抑制剂，其对晚钠电流的选择性优于雷诺嗪。有初步研究（Clinicaltrials.gov NCT01849003）显示GS-6615可缩短3型长QT综合征患者的QT间期，而该疾病是编码基因突变导致心脏钠离子通道异常，其晚钠电流明显增加与HCM患者相似，因此GS-6615或可通过选择性抑制晚钠电流改善HCM患者症状及心功能。LIBERTY-HCM是一项国际多中心随机双盲安慰剂对照临床试验（Clinicaltrials.gov NCT02291237），计划在40多个中心入选180例有症状的HCM（包括梗阻性及非梗阻性）患者，给予GS-6615首次负荷30及3 mg每日1次口服6个月，观察HCM患者运动耐量改善情况[25]，该试验已于2017年2月28日终止，结果尚未公布。
5．心肌球蛋白抑制剂：
有研究显示，HCM基因携带者在心肌肥厚出现前已经出现心肌收缩力增强及舒张功能减低，这与心肌肌球蛋白重链ATP酶活性增高相关[26]。Green等[27]发现MYK-461（商品名：Mavacamten）可抑制心肌肌球蛋白重链ATP酶活性，从而调节心肌收缩力，还可以改善心肌细胞能量代谢异常；在大鼠实验中，对于致病基因携带者其可以抑制心肌肥厚表型出现，对于已出现心肌肥厚者可以逆转心肌肥厚、抑制心肌纤维化。最新研究显示，Mavacamten除了抑制心肌肌球蛋白重链ATP酶活性外，还可通过调节肌球蛋白运动周期的多个环节，调节心肌收缩力[28]。通过猫HCM模型研究发现，Mavacamten可调节心肌收缩力，明显缓解左心室流出道梗阻[29]。2017年8月在美国进行的Mavacamten Ⅱ期临床试验（PIONEER-HCM，ClinicalTrials.gov NCT02842242）初步结果显示，对于有症状的梗阻性HCM患者，给予Mavacamten 10或15 mg每日1次口服12周，患者运动后左心室流出道压力阶差下降了（125±63.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。Mavacamten的临床应用给HCM药物治疗带来了新希望。PIONEER-HCM研究的最终结果及进行Ⅲ期临床试验，将对其治疗HCM的有效性和安全性作出进一步的评价。
6．抗氧化剂：
氧化应激可激活多种信号通路并导致器官纤维化。转基因HCM家兔血清中氧化谷胱甘肽/总谷胱甘肽较野生基因型家兔高2倍，提示氧化应激障碍参与了HCM的病理生理机制[30]。HCM动物模型研究显示，线粒体出现氧化应激障碍导致活性氧自由基产生增多[31]。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸作为谷胱甘肽的前体，具有抗氧化应激的作用，HCM动物模型试验显示其可逆转心肌肥厚、心肌纤维化、细胞排列紊乱，预防心功能不全[32]。在携带MYBPC3基因突变的HCM小鼠模型中发现，使用N-乙酰半胱氨酸不仅可以改善氧化应激，同时能够改善钙离子调节异常，维持心肌细胞钙离子稳态，逆转HCM小鼠的心肌肥厚及舒张功能异常[33]。N-乙酰半胱氨酸对人体安全，并对多种器官及细胞具有保护作用，且服用方便、安全，可能成为一种具有潜力的药物，但目前尚缺乏HCM患者的试验结果。
7．他汀类药物：
早年HCM动物模型试验显示，他汀类药物可通过抑制心肌细胞生长过程中关键调控因子的异戊二烯化以及活性氧的产生改善心肌肥厚、纤维化及舒张功能不全。但近年2项针对HCM患者的试验结果均为阴性。Bauersachs等[34]对28例HCM患者进行的随机安慰剂对照试验显示，经过9个月阿托伐他汀（80 mg每日1次）治疗，治疗组和对照组患者的左心室质量、内径、收缩功能及舒张功能差异均无统计学意义。Nagueh等[35]将32例HCM患者分为治疗组（21例）和对照组（11例），治疗组计划使用阿托伐他汀2年（20、40和80 mg每日1次逐渐递增），6例因无效提前退出，4例因肝酶升高、肌酸激酶升高或后背疼痛终止使用阿托伐他汀，结果显示治疗组患者心肌厚度及心功能与对照组无明显差异。虽然上述2项试验样本量较小，但结果均显示阿托伐他汀对HCM患者并无明确疗效。
总之，由于HCM发病率低，且事件率较低，针对预后的药物临床研究所需样本量大，观察时间长，这给HCM的药物临床试验带来了很大困惑。因此，大多数药物试验采用替代终点如运动耐量、左心室流出道压力阶差、心功能指标，故药物对HCM作用评价的证据并不充分，尤其是对于HCM自然病程及预后的影响证据较弱。因此，亟须随机前瞻性对照试验以观察药物对HCM病程的影响。其次，随着对HCM病理生理机制研究的深入及影像学技术的发展，冠状动脉微循环及心肌纤维化程度可以定量评估，期待更多可靠、易获取的影像学指标用于HCM患者心血管死亡等终点事件的评估。
参考文献（略）
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