壹篇
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功能介绍：发布以肿瘤为主的医学资讯。吴桓兴大夫：1940年代任英国伦敦大学附属医院放疗科副主任、中比镭锭医院（复旦上海肿瘤医院）院长，50年代率协和肿瘤科建北京日坛医院（中国医学科学院肿瘤医院）任院长至80年代，孙燕等肿瘤界院士是其学生，我是徒孙。
上周末，看到《肿瘤资讯》微信公众号小编发到朋友圈，介绍美国《临床肿瘤杂志》上有关阿帕替尼研究及研究争议的文章，忍不住点了赞，颇有感慨，《肿瘤资讯》越办越上台阶了！由此，也诱发了我想仔细系统地复习一下阿帕替尼前世今生的想法，这就是写作本文的初衷。有次，我私信小编，“你这是做公益啊还是做生意？”小编答曰“都有”，但我至今没有搞明白《肿瘤资讯》投入产出如何能做到平衡，要知道，《肿瘤资讯》可是由专业公司专门经营的，专职人员一堆，都需要通过《肿瘤资讯》领薪水养家糊口的，更重的是还要给老板盈利。唉，这都是大众创新、万众创业大潮中互联网 惹的祸啊。而《桓兴医讯》作为督促桓兴人持之以恒学习的平台，没有专职人员，即没有考虑公益（嘿嘿，似乎有点不负责）也没有想过生意。
闲话少说，回归正题。
靶向药被医学界视为最有希望“攻克”癌症的药物，与化疗“杀敌一千、自损八百”的原理不同，靶向药可精准打击肿瘤细胞而不伤及或极少伤及正常细胞。已知有 140 多个靶点跟肿瘤发生相关，但目前市场上的靶点抗癌药都聚焦在 35 个靶点上，还有 110 个靶点没有覆盖到。此外，仅适用于癌症的替尼类药物之间也存在疾病亚型、患者类型以及临床用药方案的差异。
人体内存在大约 500 多种蛋白激酶，而某种蛋白激酶出现问题就会引发某种疾病，对症的抑制剂能控制疾病的发展或预防其发生。替尼是酪氨酸激酶抑制剂的简称，是一种小分子蛋白激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用，嘿嘿，以后您再看到英语单词的尾巴上带-tinib后缀者，您就知道啥意思了吧。不同酪氨酸激酶抑制剂适应证大致确定，Bcr-Abl 抑制剂主要针对慢性粒细胞白血病；VEGFR 抑制剂主要针对肾癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌；PDGFR 抑制剂主要针对胃肠道间质瘤、软组织肉瘤；EGFR、ALK 抑制剂主要针对肺癌；HER2 抑制剂主要针对乳腺癌；B-Raf、MEK 抑制剂主要针对恶性黑色素瘤；JAK 抑制剂主要针对类风湿性关节炎、骨髓纤维化等。截至2016年6月，美国FDA共计批准了72种靶向药，但中国在审批数量及时间上与欧美国家相距甚远。
（丁列明博士照片）
2001年5月诺华开发出的世界上第一个替尼类药著名的格列卫（甲磺酸伊马替尼）经优先审评通道获 FDA 批准上市，2002年登陆中国，一上市即成为治疗慢性粒细胞白血病的特效药物。因其抗癌谱广、高靶向性、疗效显著、不良反应小等诸多临床优势，带动了整个替尼类药物逐渐成为各种肿瘤治疗一线用药，取得空前的成功。2014年底一直被视为“国产易瑞沙”的埃克替尼作为EGFR基因突变非小细胞肺癌患者一线治疗药物获得批准，为中国的适用人群创造了更多治疗机会和选择，同时为其它创新药物的研制提供了范本。2015年由贝达药业董事长丁列明博士为第一完成人、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、孙燕院士为第二、三完成人的“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”获得国家科技进步一等奖，靠销售埃克替尼(商品名称“凯美纳”)单一药物占到总营收98%的贝达药业股份有限公司也已于2016年7月8日获得证监会创业板审核首发通过，最近您可要留意股市打新碰运气买到贝达药业的新股啊，买到就是赚到，这是铁板钉钉的。但从生意的角度看，产品单一是隐患啊！
（石远凯教授和孙燕院士照片）
如果说“国产易瑞沙” 埃克替尼属于Me-too新药模式，那么，在咱们国家与埃克替尼几乎同步上市的第二个替尼药物阿帕替尼（2014年10月17日获国家药监局批准）就应当属于Me-better 甚至Me-first模式了。阿帕替尼是全球第一个小分子抗血管生成（VEGFR）靶向药物，该药物第一次在晚期胃癌被证实有确切疗效和安全性。由解放军八一医院的秦叔逵教授与复旦大学肿瘤医院李进教授领衔临床试验，恒瑞医药资助肿瘤专家团队历经10年，共同创新研发，在国家药监局正式获批前，共开展了13项临床研究，纳入了1230例肿瘤患者，历经10年的艰苦探索和不懈努力，终于迎来阿帕替尼III期临床研究的成功。这和贝达药业董事长丁列明博士亲自操刀有点不同哦，我猜测，这和两家企业所处的阶段（一家在眼巴巴期盼创业板上市、一家已在国内主板市场上市16年之久市值超千亿）不同和两位老板背景（一位[丁列明]老板长期在美国打拼后回国创业、一位[孙飘扬]中国药科大学毕业从国内药厂技术员干到老板）不同有关，更何况与恒瑞医药体量相当准备在香港上市的豪森药业也是孙飘扬家的企业。
(秦叔逵教授照片)
(李进教授照片)
阿帕替尼截止目前（2016年9月6日），在PubMed中输入apatinib（阿帕替尼的英文名称），可检索出53篇文献，就是国内俗称的medline收录文献，除了一篇为日文杂志的综述提及阿帕替尼、一篇为中文杂志（南方医科大学学报）中阿帕替尼对肿瘤细胞株的影响外，均为英文杂志，当然国内众多中文期刊杂志发表的阿帕替尼的文章我们在此忽略，您懂的。
正如微信公众号《凯恩斯》所言（对于炒股的人，不懂凯恩斯就out了，必亏无疑啊）：
中国现有的化药和生物药的1.1类新药大多数并非真正意义上的me-first，而是me-too，少数的me-better，me-too和me-better其实就是找到原型药相似的化学结构，让其有更好的活性、靶向性或者药代动力学特点，说白了就是找到类似化学结构同样效果的药物，并且提升了药物有效性或者针对性，以此获得专利权。Me-too并非抄袭，很多情况下比原型药效果更好，而且可以合法出口，但是这种做法，其实也是需要大量的投入的，还有诸多难点：
难点一：专利申请风险大，很可能国外原型药专利附带的专利保护条款直接灭了所有的努力。
难点二：me-too并不是一开始就是拿来主义，大多数me-too其实是和国外大型机构在共同研发同一个药物，或者因为瓶颈，或者因为速度慢，所以被别人先一步了，所以拿来补充一些研究成果，申请个新专利，来挽回一些损失。
难点三：没有原型药的积累过程，使得关键步骤技术和经验积累成为难点，因为原型药毕竟是找一个新的分子式。
难点四：me-too投入的成本和原研药是接近的。而市场份额大多数落后原型药。
基于上述难点，国内的me-too药发展很缓慢，更不要去想更大工程量的原型药开发了，但是时间不等人，辉瑞、罗氏、葛兰素史克等纷纷在上海等地建设自己的实验室，招收中国的归国人员和科研人员研发新药直接进入中国市场销售，从各实验室的招聘计划看未来几年他们还将有几倍规模的扩张，这导致了若干个后果，其一研究人员大量被这些巨头吸走，其二本土化战略使得他们拥有和国内同等的销售渠道，在医改的一票制改革中将更加收益，其三进一步压缩本土医药企业的活动空间，在一些数据和技术支持上，使得中国药企必须依赖他们。其四他们将更容易发现中国有技术萌芽的小公司并直接并购。这些并非阴谋而是阳谋，创新药方面的国家间的对垒，中国如今完全处于劣势。
恒瑞医药PD-1新药（包括国内百济神州、中美华世通、中山康方、上海君实等都有了自己的 PD-1）当时自称为全世界研发出来的第三个PD-1，并获得开展临床试验的审批批件，但至今未见到试验结果的正式报告，现在国际大牌医药企业资助下的PD-1药物如雨后春笋般在《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀肿瘤分册》、美国《临床肿瘤杂志》等国际顶尖医学期刊上报告临床试验数据，为FDA审批开路。
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
愿中国的临床医学专家、中国的医药企业共同努力，研发出各种各样me-too、me-better、me-first的抗癌新药，造福患者，成就专家，打造与国际一流药企比肩的企业。
东拉西扯，希望对您有帮助。
桓兴医讯编译组 南南和北北
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