Lancet neurology是一本创刊于2002年的月刊杂志, 目前被PubMed收录, 被SCI收录, 影响因子为23.462, 其主要研究领域为: 神经系统、神经系统疾病、神经病学。LangguthB 等人撰写的Tinnitus: causes and clinical management[J]. The Lancet Neurology，是一篇详细介绍耳鸣病因诊断治疗的文章，通过本文可以对诸多耳鸣概念有所了解，同时也提示我们探索大脑在耳鸣的发病中的作用，是近年来以及以后研究的重点，耳鸣的临床、实验室研究目前都存在很多的缺陷，但随着多学科合作、医学技术发展，关于耳鸣的发病治疗将越来越明晰。
耳鸣是指在没有相应的外界声刺激的情况下，主观上对声音的感知。耳鸣的患病率在10%到15%之间，是一种常见的疾病。许多人已经习惯于耳鸣声音的存在，但约1-2%的人由于耳鸣，生活质量受到了严重的损害。在传统意义上，耳鸣被认为是一种耳科疾病，但随着神经影像学（Neuroimaging）的进步和动物模型的发展，越来越多的人们将关注点转向了与耳鸣发生密切相关的神经系统。中枢听觉传导通路（Central auditory pathway）中记录了神经元修复率的增加、神经元同步性的增强和听觉皮质区组织的变化，这些变化是对听觉输入被剥夺的反应-以及非听觉脑区的变化-耳鸣的神经系统相关性的记录 。对患者的疾病评估包括：详细的病史、听觉功能的检测、量化的耳鸣严重程度分析、确切的病理因素、相关症状和并发症的识别。目前被广泛应用的耳鸣治疗方法是咨询，有力的研究证据支持认知行为治疗用于耳鸣。新的病理生理学观点，提出应推动基于脑神经系统认识而创立治疗方法的发展，以直接针对与耳鸣相关的神经元进行治疗。
［译者介绍：听觉通路（auditory pathway），简称听路，是指与听觉产生相关的一系列解剖结构。听觉通路在中枢神经系统（脑）之外的部分称为听觉外周，在中枢神经系统内的部分称为听觉中枢或中枢听觉系统］
引 言
耳鸣是指在没有相应的外界声刺激的情况下，主观上对声音的感知。与幻听不同，幻听是一种幻觉现象，主要发生在精神障碍患者身上，表现为对声音和音乐的幻觉感知，在这种幻象中，音乐或声音是能够被感知和理解的，耳鸣通常不具有完整的声学特点，如嗡嗡声、嘶嘶声或响铃声。耳鸣可以是单侧或双侧的，但也会被描述为出现在颅内的声响。耳鸣的感受可以是间歇性的，也可以是搏动性的。耳鸣响度的匹配范围从略高于听阈的细微噪音到高强度躁音。如果声音是在身体中产生的，同时可以被检查者所听到，这类耳鸣被归类为客观性耳鸣或体声（例如，鼓膜张肌[tensor tympani muscle]的肌阵挛或耳附近血管的血管搏动 ）。如果没有特定的体内声源，则称为是主观耳鸣，后者临床更为常见。
在挪威进行的一项大规模调查中发现：21.3% 的男性和 16.2% 的女性伴有耳鸣症状，其中 4.4% 的男性和 2.1% 的女性有高强度耳鸣表现。流行病学调查研究结果表明，不仅在欧洲其他国家、美国、和日本，以及在北非、亚洲的低收入和中等收入国家耳鸣患病率相似，这表明耳鸣是一个全球性的问题。听力障碍、年龄增长和性别差异被认为是耳鸣最危险的相关因素。由于人口统计学的发展以及工作和休闲过程中噪声暴露的增加，预计耳鸣患病率将继续增加。此外，耳鸣是现代战争最常见的后遗症之一。
耳鸣的病因、感知特点和伴随症状在临床上是迥然不同的。许多耳鸣患者报告的症状中包括沮丧、烦躁、易怒、焦虑、抑郁、听力障碍、听觉过度敏感、失眠和注意力不集中；这些症状与耳鸣严重程度具有高度相关性。因此，耳鸣是一种非常普遍但具有潜在痛苦的疾病，一系列的伴随症状会严重损害患者生活质量，给患者带来巨大的负担。耳鸣与社会经济的相关性，表现在耳鸣患者领取残疾抚恤金的比例大大增加。
一般而言，耳鸣被认为是耳科疾病，但单纯治疗局部，如针对耳蜗的治疗方法取得了令人沮丧的结果。由于缺乏临床随机试验成功治疗的证据，耳鸣患者诊疗及护理的标准化程度较低，大部分患者未接受治疗。然而，在过去的几十年中，神经影像学的进步和动物模型的发展，使得研究者们越来越多地将关注点转移到了与耳鸣发生密切相关的神经系统。基于对耳鸣病理机制认识的发展，减少耳鸣创新疗法的开发，取得了良好的效果。同时，临床研究方法也进行了实质性的改进，为减少耳鸣相关的痛苦的认知行为疗法治疗方案提供了有力的证据，并基于循证医学验证了其治疗耳鸣的可行性。
病因与病理学
耳鸣可以由整个听觉通路任何一个阶段的病理改变引起。在大多数情况下，耳鸣最初是由耳蜗损伤引起的，如突然失聪、噪音损伤、耳聋或使用耳毒性药物。这些损伤可导致中枢听觉传导通路的异常神经元活动，最终可发生耳鸣。听神经异常变化（如微血管压迫或前庭神经鞘瘤Vestibular schwannoma）也可导致耳鸣。然而，听力损失和耳鸣之间并不具有直接联系性。并非每个耳聋的患者都会出现耳鸣，而且不是每个检测到异常的听力图的患者都伴有耳鸣；这一结论可以解释为耳鸣可能是某些听力检测未能发现的特殊形式的听力损伤。部分耳蜗神经切片可以发现在没有检测到听力阈值变化情况下的一些问题。与对照组听力下降伴耳鸣患者相比，听力正常的耳鸣患者经常出现耳蜗死亡区或外毛细胞损伤。图1纯音测听及耳鸣匹配频谱，表明听力损伤与耳鸣发生的相关性；这一效应类似于肢体截肢后感觉丧失引起的幻觉。颞下颌关节功能紊乱和颈部损伤与耳鸣的发生发展或持续存在具有一定联系。其潜在机制可能是三叉神经和C2神经通过脑干水平耳蜗背侧核的相互作用对中枢听觉通路活动的影响。
[译者介绍：耳蜗核cochlear nucleus是指神经核团。位于脑干靠近脑桥和延脑之间的区域。主要由耳蜗前腹侧核、耳蜗后腹侧核和耳蜗背侧核构成]。
耳鸣的发生可能与情绪因素和压力有关。在许多情况下，耳鸣的产生是多因素的；因此，任何听觉和躯体感觉输入的改变与中枢神经结构异常活动（例如，由于创伤性、或缺血性损伤、或情绪因素）的组合都可能与耳鸣有关。尤其是外伤性头部损伤后的耳鸣。此外，与耳鸣发生有关的因素可能与耳鸣是否具有持续性也有关，这一事实表明，许多人在噪声创伤后会感觉到短暂的耳鸣，但只有少数人会感觉到耳鸣是持续性的。
虽然客观耳鸣有不同的病因，但其内部声源是可以确定的。客观耳鸣的典型表现是与心跳同步的搏动性耳鸣，这通常是由于血管畸形导致，如动静脉畸形（Arteriovenous malformation）、颈动脉结构狭窄（Carotidstenosis）或血流量改变，如贫血等。耳鸣的其他原因包括自发性耳声发射（SOAE）和中耳肌痉挛（MEM）。
神经机制
尽管近几十年来神经科学的研究，促进了对耳鸣神经机制的认识不断加深，但不同类型耳鸣的病理机制还不完全清楚。尽管耳鸣多数是由外周神经机制（如耳蜗损伤）触发，但通常在听神经切断后耳鸣持续存在，这就提示中枢神经机制在耳鸣病理生理学中发挥关键作用。大多数情况下的听觉丧失，是由感觉输入过程中发生改变进而引起神经可塑性功能异常激活导致。此外，来自颈部和面部区域异常体感的输入可能影响中枢听觉通路的活动，从而诱发耳鸣的产生。
这些神经塑造的过程可以用稳态可塑性机制来解释，它在听觉通路的几个区域上影响听觉系统的神经活动，以补偿减少的输入信息。在皮质细胞，特定的变化被描述为在不同区域的抑制作用降低，以及边缘区域（仍然接收输入信息）延伸到不同的皮质区域。无论这些纯音听阈测定展示的变化是耳鸣发病的原因，还是代偿机制导致的结果，目前都存在着争议。中枢听觉通路的这些功能变化是由γ-氨基丁酸（GABAergic）、甘氨酸（ Glycinergic）和谷氨酸（Glutamatergic）神经传递介导的。
[译者介绍：氨基酸类神经递质是脑内重要的递质系统。脑细胞维持正常功能有赖于其中兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸相互平衡。前者以谷氨酸（Glutamatergic）和天冬氨酸（Aspartic acid ）为代表,介导大部分快速兴奋性突触传递,后者以γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(glycine)为代表,介导大部分快速抑制性突触传递。γ-氨基丁酸(GABA)是大脑皮层中主要的抑制性神经递质。]
在磁共振和脑电图研究耳鸣相关的自发中枢活动的基础上，研究人员提出耳鸣与听觉皮层的γ-活动有关，其表现类似于正常听觉处理中的γ-活动。γ-活动的出现可以通过听觉皮层中抑制功能缺失来激活，而α-活性的降低又证明了这一点。
[译者介绍：脑电活动的性质和电磁波一样有四个基本因素即频率、波幅、波形和位相（极性）。人类脑电活动的频率在0.5-30Hz间。分为若干频率组叫频带（Frequency band）。用希腊字母为代表。（1）δ频带（Delta band） 0.5-3Hz；（2）θ频带（Theta band） 4-7Hz；（3）α频带（Alpha band） 8-13Hz；（4）σ频带（Sigma band） 14-17Hz；（5）β频带 (Beta band) 18-30Hz；（6）γ频带 （Gamma band）>30Hz。]
重要的是，中枢神经系统中耳鸣相关的活动变化不局限于听觉通路；它们可以被认为是一个涉及听觉和非听觉区域的网络性变化。非听觉脑区的参与可以解释为有意识的听觉感知在意识支持网络的共同激活中需要参与听觉皮层的激活，例如由前岛叶（Anterior insula）、前扣带回（ anterior cingulate）和丘脑（Thalamus）组成的突显网络（Salience network，SN）。此外，耳鸣的病理生理模型必须考虑到耳鸣的有效成分，这些成分可以在不同程度上加以区分。通过对痛苦高、低程度不同耳鸣患者的比较，我们发现在前扣带回皮质、前岛叶的网络中，神经元活动的不同。这种非特殊性的痛苦中枢神经反应在慢性疼痛（Chronic pain ）或躯体形态障碍（Somatoform disorders）中同样被激活。与慢性疼痛综合征一样，记忆机制也被激活，并可能在感知的持续性和相关痛苦的增强中起到作用。根据这一观点，耳鸣动物模型和耳鸣患者的神经影像学中均显示有海马区（Hippocampal）的参与。一个重要的相互作用可能存在于不同的相关网络之间，这些网络的联系可能与耳鸣的持续？有关，即使在初始触发因素彻底消失之后。在此背景下，研究者提出膝下区扣带回皮质（the subgenual cingulate cortex）或伏隔核区（accumbensnucleus）的显著相关脑回路通过网状丘脑核直接影响听觉通路，与耳鸣的持续存在有关。静息状态磁共振和脑电图的研究结果表明，耳鸣相关的自发活动和功能连接随着时间的推移而改变。令人信服的证据存在于一个动态变化的全面的耳鸣患者的大脑网络中，该网络包括感知听觉区域和涉及感知、情感、记忆、注意力和显著功能的皮质区域（图2）。
部分名词中英文对照：（Auditory cortex：听觉皮质、听觉皮层；Perception network：感知网络；Salience network：突显网络；Distress network：应激网络；Memory areas：记忆区域；Anterior cingulate cortex：前扣带回皮质；anteriorinsula：前岛叶；activation of dorsal anterior cingulatedcortex：背侧前扣带皮质； amygdala：杏仁核；Parahippocampus：海马旁区）
[译者介绍：大脑海马区（hippocampus）是帮助人类处理长期学习与记忆声光、味觉等事件的大脑区域，发挥所谓的“叙述性记忆（declarative memory）”功能]
[译者介绍：扣带回皮质（cingulate cortex） 扣带回表面的灰质。可分为前、后两部。前部主要接受来自丘脑板内核、中线核和杏仁基底外侧核群的传人，后部主要接受来自丘脑前核和背外侧核及额、顶、颞新皮质和下托的传入。伏隔核(accumbens nucleus)位于基底核与边缘系统交界处，隔区的外下方，尾壳核的内下方，前方与嗅前核相连，后续终于纹床核，腹侧为腹侧苍耳球和嗅结节，亦称伏核，是基底前脑的一个较大的核团，是一组波纹体中的神经元。]
动物模型
1988年，Jastreboff 及其同事创建了第一个耳鸣动物模型。将大鼠关在笼子里，只有当笼子里有声音时，大鼠才可以发生舔水行为。当声音减弱时，给予足部电击以调节大鼠在安静时间状态，抑制其舔水行为。在测试阶段，足部电击被关闭。在用水杨酸诱导大鼠发生耳鸣后，它们开始在安静的时间状态内存在舔水行为，而对照组动物则没有舔水行为。研究人员得出的结论是，水杨酸诱导大鼠耳鸣发生，因此无法感知到安静的状态。将大鼠一只耳朵暴露于124 或 127db 的音调后 5 天，还使用舔水抑制实验来测试大鼠的噪声性耳鸣。大鼠都出现了类似程度的听力损失，但并非所有的听力损失都出现耳鸣，这与人类发生的情况相似。本研究提供了一个初步猜想，为什么有些动物会出现耳鸣，而其他动物则不会。
目前已经开发出的其他几种评估耳鸣的检测技术在实验研究中得到了应用，但在所有动物模型中，在耳鸣诱导前必须接受相关的动物训练及行为培训。Gap–startle reflex 是一种新的评估耳鸣的方法，不需要任何的行为训练。其对大鼠行为反应的评估措施，是由短暂的高强度噪音触发动物，使动物受到惊吓，进而导致动物快速身体运动，并通过笼中放置的传感器进行量化。惊吓反应的振幅可以通过惊吓刺激前的警告信号（前脉冲抑制Prepulse inhibition, PPI）来控制。无声间隙-惊吓刺激模式中，警告信号通常是一个50毫秒的无声间隙，放置在惊吓刺激开始前50毫秒的连续窄带低噪声中。GAP刺激通常抑制惊吓反应的程度至少50-65%；但这种反应在单侧暴露于噪声的大鼠身上没有发生，并且GAP前脉冲抑制的作用大大降低或消失，研究发现尤其是在设置的噪声集中在10 kHz时表现最为明显。根据这些结果，研究者得出结论，大鼠耳鸣频率为10 kHz，并解释为内部产生的耳鸣填补了沉默间隙，从而抵消或减少了前脉冲抑制的作用。
[译者介绍：前脉冲抑制 (Prepulse inhibition, PPI) 是感觉门控的测量指标之一, 也是精神分裂症的内表型之一。PPI是指强刺激前施加一个弱刺激能明显降低强刺激引发的震惊反射的幅度, 反映的是大脑的抑制功能, 而这种抑制功能缺陷多存在于精神分裂症患者中。]
尽管这些模型为深入了解耳鸣的神经机制提供了丰富的参考，并在测试新的治疗方法方面显示出了美好的前景，但它们都有着很大的局限性，在实际生活中，人类耳鸣的哪些方面确实受到和现有动物模型相似的影响尚不清楚。耳鸣诱导后立即进行的行为反应，显示了对耳鸣的意识感知及其情感方面的活动内容缺乏了解，以及从急性耳鸣到慢性耳鸣的转变尚不明确等问题。这就告诉我们理想的无其他因素干扰的耳鸣动物模型是不存在的。
耳鸣的病因及临床管理（下篇），我们将对耳鸣患者的诊断和临床管理进行详细叙述，明日发布，敬请期待。
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