外周动脉疾病（Peripheral Artery Disease，PAD）通常是指除冠状动脉以及颅内动脉以外的各种动脉病变。PAD 最常见的病因为动脉粥样硬化，其他病因还包括动脉管壁的炎症性病变（如血管炎）以及非炎症性病变（如肌纤维发育不良）。临床最为常见的 PAD 类型是累及肾下主动脉及下肢动脉的动脉粥样硬化病变。
来自美国梅奥诊所的 Kullo 教授在近期的 NEJM 杂志上发表了一篇该类 PAD 最新临床诊疗进展的综述。让我们一起看一下。
流行病学
AD 在美国至少有 850 万患者，而在世界范围内已经超过 2 亿患者。在美国，PAD 患者每年住院总费用超过 210 亿美元，随着人口年龄的增长，这一数字仍将上升。吸烟和糖尿病是 PAD 最显著的危险因素，炎症指标、血栓标记物、脂蛋白及同型半胱氨酸水平增高以及慢性肾脏病也与 PAD 相关。
AD 在男性和绝经后女性中的患病情况相似，但是典型的间歇性跛行症状在男性中更为多见。PAD 具有遗传倾向，有 PAD 家族史的患者发病风险可增加 1 倍。但与冠心病不同，目前仅发现少数影响 PAD 遗传易感性的基因变异。
半数以上的 PAD 患者合并冠心病及脑血管疾病。PAD 患者每年心血管死亡事件、急性心肌梗死及缺血性卒中的总发病率高于冠心病患者（5.35%：4.52%）。PAD 患者 4 年内发生不良肢体转归（包括症状恶化、外周血管重建、截肢等）的比例达 26%。踝肱指数（ABI）≤ 0.9 的 PAD 患者死亡率是 ABI 在 1.11～1.40 之间的 PAD 患者的 2 倍。
筛查
美国预防服务工作组（USPSTF）不推荐常规进行 ABI 筛查，理由是当前尚缺乏足够证据表明早期筛查能使患者的危险因素得到有效诊治并获得良好预后。美国心脏病学会及美国心脏协会（ACC-AHA）指南推荐对高风险人群进行筛查，如 65 岁以上人群、50 岁以上存在吸烟或糖尿病的人群。
症状及体征
AD 患者可表现为无症状、典型的间歇性跛行（受累血管远端肌群运动时产生的不适）或非特异性的腿部不适（非典型的间歇性跛行）。部分患者可出现急性或慢性的严重肢体缺血。
体征包括脉搏减弱、血管杂音、抬高下肢出现苍白、毛细血管再充盈时间延长、营养改变等。严重肢体缺血的患者常存在静息痛，体查可见脚趾溃疡或坏疽。
非侵入性检查及血管造影术
主要包括节段性动脉压及 ABI 的测定、连续多普勒波形分析。图 1 为测量节段性动脉压，袖带放置于腿部 3～4 处位置。取双侧上臂收缩压测量值较高的一侧计算节段血压指数（该节段动脉收缩压/肱动脉收缩压）。ABI 计算方法是踝部动脉（胫后动脉或足背动脉）收缩压与上臂收缩压的比值。静息状态下 ABI ≤ 0.9 时考虑存在 PAD。
两个相邻节段血压下降超过 20 mmHg 时，考虑血流动力学存在明显狭窄。连续多普勒波形有助于定性分析动脉血流情况，通常情况下波形为三相信号或双相信号，如果出现降低的双相信号或单相信号，考虑血流动力学存在明显狭窄。多普勒超声可提供外周动脉粥样硬化斑块的情况，并评价血管重建后支架及移植物的通畅情况。
其他检查包括平板运动试验（检出早期病变并测量无痛行走距离、最大行走距离）、趾肱指数（TBI，适用于下肢血管中膜钙化严重的患者）、经皮氧分压测定（适用于严重下肢缺血患者的组织氧合状况评估）。
CTA 、MRA 及血管造影均适用于拟行血管重建的症状性 PAD 患者。CTA 的优点是应用广泛、扫描时间短、可呈现高分辨率的三维重建成像，缺点是需要使用造影剂、对严重钙化或远端小血管可能显示不清。MRA 可以避免放射线的使用并提供良好的空间分辨率，但技术难度较 CTA 大，且不能应用于携带某些金属及电子植入物的患者，慢性肾脏病患者使用含钆磁共振成像对比剂可增加肾源性系统性纤维化的发病风险。
诊断标准及流程（见图 2）
1. 疾病诊断：ABI 正常范围为 1.00～1.30，0.91～0.99 为边缘降低，1.30～1.40 为边缘升高。当静息 ABI ≤ 0.9 时，以及静息 ABI 正常但运动后 ABI ≤ 0.9 或 ABI 降幅 ≥ 20% 时，考虑患者存在 PAD。ABI＞1.4 代表血管壁弹性降低，此时应测量患者足趾动脉收缩压及趾肱指数（TBI）。
2. 疾病严重程度：轻度为静息或运动后 ABI ≤ 0.9；中度为静息 ABI ≤ 0.7 或运动后 ABI ≤ 0.5；重度为静息 ABI ≤ 0.5 或运动后 ABI ≤ 0.15。
3. 病变部位：分为近端病变（主-髂动脉病变、股-腘动脉病变）、远端病变（膝下动脉病变）以及多节段病变（包括近端病变和远端病变）。
4. 行动能力：平板运动试验中测量无痛行走距离及最大行走距离。
5. 组织氧合状况评估：通过经皮氧分压测定评估缺血创面的愈合潜力以及截肢的潜在部位，同时评估患者是否适合接受高压氧及间歇气压疗法。
6. 是否伴随其他动脉粥样硬化性血管疾病：冠心病（运动期间心电图显示心肌缺血）、锁骨下动脉疾病（双侧血压相差 12 mmHg）。
治疗目标
AD 的主要治疗目标包括降低患者心血管事件的发病风险、改善患者的运动能力及保留肢体。
1. 心血管危险因素的治疗
（1）高脂血症
指南推荐对于动脉粥样硬化疾病的患者采用高强度他汀类药物治疗，使低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）平均降低 50% 以上，但指南并未设定 LDL-C 的治疗目标值。
研究显示，服用辛伐他丁的 PAD 患者随访 5 年后发现其心血管事件的发病风险较服用安慰剂的 PAD 患者降低 25%，该发病风险与无 PAD 患者相似。服用他汀类药物的 PAD 患者发生不良肢体转归（包括症状恶化、外周血管重建、截肢等）的比例也较未服用者低 18%。
（2）高血压
血压的控制目标存在争议。近期研究显示心血管高危患者的收缩压应控制低于 120 mmHg。当前尚缺乏在 PAD 患者中比较两类降压药物疗效的临床研究。一些研究显示，ACEI 类药物能够降低 PAD 患者的心血管事件发病风险。如有需要，β受体阻滞剂也可安全用于 PAD 患者。
（3）糖尿病
糖尿病的治疗并不能降低心血管事件的发病风险，但可以降低微血管病变及神经病变的发病风险。尤其在合并糖尿病的 PAD 患者中，糖尿病足溃疡是影响患者健康的不良转归。由于强化降糖治疗可能增加心血管疾病患者的死亡率，糖化血红蛋白的目标值应根据患者年龄、糖尿病病程以及合并症等方面进行制定。推荐患者进行恰当的足部护理、足部每日例行检查、皮肤病变及溃疡的准确评估等。
（4）戒烟
已戒烟的 PAD 患者在死亡、疾病进展、严重下肢缺血、截肢、急性心肌梗死、脑卒中及下肢动脉旁路移植术后血管闭塞等方面的发病风险均低于未戒烟者。心理咨询以及应用辅助药物（瓦伦尼克林 varenicline、安非他酮 bupropion 及尼古丁替代治疗）均可能提高戒烟的成功率。
（5）抗血小板药物
症状性 PAD 患者需接受阿司匹林抗血小板治疗（每日 75-325 mg）。阿司匹林虽不能降低 PAD 患者心血管事件的发病风险，但能显著降低非致死性卒中的发病风险。阿司匹林不能改善 ABI ≤ 0.95 的无症状 PAD 患者的预后。
在一项以缺血性卒中、急性心肌梗死及心血管相关死亡为复合终点的的临床随机对照试验中，在降低症状性 PAD 及其他动脉粥样硬化性血管病患者的复合终点风险方面，氯吡格雷（每日 75 mg）比阿司匹林更加有效。有症状但出血风险不高的 PAD 患者可采用双联抗血小板治疗。
沃拉帕沙（Vorapaxar）是蛋白酶激活受体-1（PAR-1）拮抗剂，主要是通过竞争性地结合血小板表面的 PAR-1 从而拮抗凝血酶介导的血小板活化反应。沃拉帕沙可降低动脉粥样硬化性血管病患者的心血管事件及缺血性卒中风险，但增加患者的出血风险（包括颅内出血）。沃拉帕沙可降低 PAD 患者的急性下肢缺血及外周血管重建的风险，因此被批准用于无卒中史的 PAD 患者。
与单独使用阿司匹林相比，联合使用华法林及阿司匹林不能显著降低心血管事件发病风险，且明显增加出血风险，因此不推荐应用华法林。
2. 改善患者运动能力
AD 患者的 ABI 与运动能力呈中等度相关。导致 PAD 患者运动能力差的原因是多因素的，如冠心病、呼吸系统疾病及退行性关节炎等。改善患者运动能力的治疗策略包括运动疗法、药物治疗、血运重建等。
（1）运动疗法。
当前间歇性跛行的运动疗法一线方案是每周至少 3 次，每次 30～60 分钟，每个疗程不少于 12 周。在一项针对正在接受药物治疗的主髂动脉病变患者的临床试验中，随访 6 个月的结果显示，监管下的运动疗法平均最长行走时间优于支架置入（5.8 min：3.7 min），但支架置入的患者生活质量更好。
（2）药物治疗
西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，具有抗血小板及血管扩张作用。与安慰剂对比，西洛他唑可提高患者最大行走距离近 25%。西洛他唑的副作用包括心动过速、腹泻、增加出血倾向，禁忌症为射血分数低及心衰患者。
萘呋胺酯（Nafronyl）是一种 5-羟色胺拮抗剂，能抑制血小板聚集。由于其治疗效果可能优于西洛他唑，欧洲已批准用于间歇性跛行的治疗。与安慰剂对比，阿托伐他汀（每天 80 mg，持续应用 12 个月）可能稍微延长无痛行走距离，但不延长最长行走时间。
3. 血运重建（图 3、图 4）
血运重建适用于以下患者：经运动及药物治疗症状不改善、预期经血运重建后症状可获得改善、未合并其他影响运动能力的疾病（如心衰、肺部疾病等）。此外，血运重建也适用于拟行保肢的严重下肢缺血患者。血运重建的策略应根据患者意愿、解剖条件、合适的供血动脉及手术风险等因素进行个体化设计。
监管下的运动疗法可作为血运重建的有效辅助治疗措施。研究表明，接受腔内血运重建 运动疗法的患者随访 12 个月后最大行走距离优于仅接受运动疗法的患者（1237m：955m）。
主髂动脉腔内成形术 支架置入术具有较高的技术成功率（近 96%）及 3 年通畅率（近 82%）。应尽量避免在股总动脉处放置支架，以防生物力学因素导致的支架折断，并为未来可能的腔内治疗保留穿刺入路。
股浅动脉的血管腔内治疗有较高的再狭窄率，药物洗脱支架及药物涂层球囊等抑制再狭窄的治疗手段正接受临床评估。不推荐对单纯膝下动脉病变的间歇性跛行患者进行血管腔内治疗。对于置入药物洗脱支架的患者，应给予双联抗血小板治疗至少 30 天或者更长时间。
一旦血管腔内治疗失败或是不具备解剖条件，需考虑施行血管旁路移植术。主动脉-股动脉人工血管旁路术常用于治疗主髂动脉病变，5 年通畅率可达 90%。对于不能耐受该术式的患者，腋股动脉旁路术联合股股动脉旁路术可以避免阻断腹主动脉。股总动脉病变可采用动脉内膜切除术，该术式常同时联合血管腔内治疗。
腹股沟以下血管病变首选大隐静脉作为血管移植物。如果膝上腘动脉作为远端吻合的血管且血运良好时，也可采用股腘动脉人工血管旁路移植术。膝下动脉病变以及严重下肢缺血的患者可采用股动脉-胫后动脉旁路移植术。
外科血管重建术后是否需抗凝治疗目前暂缺乏指南意见。研究结果显示，在腹股沟以下病变接受血管旁路移植术的患者中，静脉移植物采用华法林治疗的通畅率高于阿司匹林，而人工血管移植物采用阿司匹林的通畅率更高。膝下病变的人工血管移植物首选双联抗血小板治疗。
对于运动能力受限的 PAD 患者，术前应检查其是否同时存在冠心病，并仔细评估冠心病的严重程度。接受外科血运重建的 PAD 患者行预防性冠状动脉血运重建并无临床获益。
随访
应了解患者对运动治疗及药物治疗的依从性，并评估患者运动能力的改善情况。已接受血运重建的患者应检查支架及血管移植物是否通畅。外科血管重建术后移植物再狭窄应再次接受开放或腔内手术治疗，以防移植物发生闭塞。
亟待解决的临床问题
目前需要比较药物 运动疗法与血运重建治疗、比较腔内手术与开放手术的随机对照试验，尤其是针对膝下动脉病变的临床研究。需要研究无症状、合并其他心血管疾病或是存在严重管壁钙化、血管弹性降低的 PAD 患者的最佳治疗策略。
新型抗凝药及抗血小板药在降低 PAD 患者心血管风险中的价值、血运重建术后抗凝治疗的价值、分子医学及再生医学对于重度 PAD 患者的治疗价值也有待于进一步研究。
本文由丁香园普外频道学术编辑 焦阳 编译
编辑：程培训
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