美国癌症联合委员会胆道恶性肿瘤分期系统（第8版）更新解读
汤朝晖1，田孝东2，魏妙艳1，王维民2，全志伟1
中国实用外科杂志 2017 Vol.37(3) : 248-254
美国肿瘤联合委员会（AJCC）的癌症分期系统是确定肿瘤分期、个体化地选择治疗方案、判断病人预后、比较治疗效果的重要基础。AJCC 第8 版癌症分期系统将于2018-01-01 在全球启动使用，为肿瘤诊治提供新的推荐意见。本次更新首次引入了AJCC 证据等级（AJCC levels ofevidence），用以指导临床医生在临床实践中正确理解分期系统。胆道恶性肿瘤（肝内胆管癌、胆囊癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和Vater 壶腹癌）分期更新主要体现在细分、精确原发肿瘤（T）和局部淋巴结（N）的定义，更加强调临床实用性和可重复性，更加侧重客观指标的应用，肿瘤分期更能体现其对预后判断的价值。
美国癌症联合委员会；胆道恶性肿瘤；癌症分期系统
中图分类号：R6 文献标志码：A
基金项目：国家自然科学基金（No.81572339,81572297）；上海市科技委员会（No.15441903702）
作者单位：1 上海交通大学医学院附属新华医院普外科；2 北京大学第一医院普通外科
通信作者：汤朝晖，tangzhaohui@xinhuamed.com.cn
美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期系统是国际通用的确定癌症分期、选择治疗方案、判断预后、比较疗效的“金标准”。目前使用的AJCC 第7 版癌症分期系统自2010年开始应用，经过6 年多的临床实践检验，随着分子生物学技术发展及对肿瘤全面认识的加深，逐渐显露出其若干不足及缺陷。2016-10-06，AJCC 第8 版癌症分期系统出版发行［1］，并将于2018-01-01 起在全球应用。本文就新版癌症分期系统中胆道恶性肿瘤的更新内容进行解读和探讨。
AJCC 第7 版癌症分期系统将胆道恶性肿瘤分为肝内胆管癌、胆囊癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和Vater 壶腹癌，第8 版继续沿用上述分类方法［1-2］。与第7 版相比，新版癌症分期系统更新主要体现在以下几方面：（1）细化、强调T 分期与预后之间的符合性、准确性，如肝内胆管癌中根据肿瘤大小（以直径5 cm 为界）将T1 期分为T1a 与T1b，另将T2a 和T2b 合并；胆囊癌的T2 期根据肿瘤位置(腹腔面和肝脏面)划分为T2a 和T2b。（2）更注重临床可操作性，如将远端胆管癌按肿瘤浸润深度进行T1~T3 的划分；（3）N 分期方面，取消按区域淋巴结划分方式，除肝内胆管癌外，均按转移性（阳性）淋巴结数目划分，1~3 枚淋巴结阳性为N1，≥4枚为N2。本次胆道肿瘤分期更新中未对M 分期进行修订。为帮助临床医生在临床实践中正确理解分期系统推荐意见，2013 年AJCC 成立了循证医学与统计学核心组，采用了AJCC 证据等级量化标准（AJCC Levels of Evidence）。证据等级共分4 级，其证据质量由I~IV 级递减（表1）。任何考虑纳入的更新均须以该标准衡量其证据质量，证据等级在Ⅰ~Ⅲ级的内容方可被写入第8 版癌症分期系统。同时对预后判断的相关信息也进行了证据等级的评价。
2.1 肝内胆管癌
第8 版更新主要集中于对T 分期的修订：（1）将T1 期肿瘤按大小分为T1a（直径≤5 cm）和T1b（直径＞5 cm），证据等级Ⅱ级。（2）由于肝内血管浸润和多发病灶的预后判断价值相同，将T2a 和T2b 合并为T2，证据等级Ⅱ级。（3）因肿瘤生长方式对肝内胆管癌的预后判断仍存在争议［3］，T4 期更新为“肿瘤直接浸润至肝外组织结构”，第7 版中“沿胆管周围浸润生长”的肿瘤生长方式不作为分期标准，但仍推荐在资料收集时记录，证据等级Ⅲ级。肿瘤分期方面，Ⅰ期肿瘤根据T1a 和T1b 划分为Ia 期和Ib 期，T4 或N1 由IVA 期更新为ⅢB 期，Ⅳ期仅包含发生远处转移（M1）的病人（表2）。
第8 版癌症分期系统对无肝内血管浸润的单发肿瘤（T1），根据肿瘤大小分为T1a 和T1b 期，无淋巴结转移时肿瘤分期分别为IA 期和IB 期，通过对纳入美国国家癌症数据库（NCDB）的861 例肝内胆管癌病人预后分析，IA 期、IB 期和II 期病人间生存期差异具有统计学意义（P＜0.01）。另一方面，第7 版癌症分期系统中T2a 为单个病灶伴血管浸润，T2b 为多发病灶伴或不伴血管浸润，无淋巴结转移时肿瘤分期中均为Ⅱ期，由于T2a 和T2b 在预后方面无差异，第8 版将其合并为T2，肿瘤分期不变（表2），因此，本次更新对预后的指导意义更大，临床可操作性更强。
N 分期方面，第8 版中区域淋巴结定义范围与第7 版一致，按是否发生淋巴结转移分为N0 和N1，当存在区域淋巴结范围外淋巴结转移时，属于M1（远处转移）。为了准确判断N 分期，建议最少检出淋巴结数目为6 枚。
肝内胆管癌预后相关的其他临床因素包括：（1）合并非肿瘤因素导致的肝纤维化（肝硬化），建议在病理学检查报告中根据Ishak 评分记录肝脏纤维化程度，证据等级Ⅱ级。（2）原发性硬化性胆管炎（PSC），证据等级Ⅱ级。（3）血清CA19-9 水平，无黄疸病人术前血清CA19-9＞200 U/L 提示预后不良，证据等级Ⅱ级。
2.2 胆囊癌
第8 版AJCC 癌症分期系统主要更新内容包括：（1）对T2 期胆囊癌进行细分，将腹腔侧肿瘤分期为T2a期，肝脏侧为T2b 期，证据等级Ⅱ级。（2）将原先按淋巴结转移部位划分N 分期改为按转移性（阳性）淋巴结数目划分，1~3 枚淋巴结发生转移定义为N1，≥4 枚淋巴结转移定义为N2，为了准确判断N 分期，建议最少检出淋巴结数目为6枚，证据等级Ⅲ级。
第7 版AJCC 癌症分期系统中胆囊癌主要按照肿瘤浸润深度进行T 分期，基本符合预后判断［4］。然而Shindoh 等分析了252 例T2 期（侵及肌周结缔组织，但没有超出浆膜或进入肝脏）胆囊癌病人，发现肿瘤部位也是决定预后的关键因素，与腹腔侧肿瘤相比，肿瘤位于肝脏侧时病人预后更差［5］。因此，第8 版中，胆囊癌分期根据解剖部位将T2划分为T2a 和T2b，当无淋巴结转移时，前者为IIA 期，后者为IIB 期，两组预后差异具有统计学意义。T1b-T3 期胆囊癌病人均建议行胆囊床周围非解剖性肝切除术和区域淋巴结清扫，大范围肝切除和常规胆管切除，并未改善病人预后，是否需行胆管切除术应根据胆囊管切缘状态决定，以达到R0 切除为标准［6］。
胆囊癌的区域淋巴结定义为沿胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管分布的淋巴结［7］。第8 版AJCC 癌症分期系统中，胆囊癌N 分期按转移性（阳性）淋巴结数目划分，建议最少检出淋巴结数目为6 枚，当阳性淋巴结≥4 枚时定义为N2，其意义等同于原分期中转移至主动脉旁、腔静脉旁、肠系膜上动脉和/或腹腔动脉干周围淋巴结，这意味着部分原分期为N1 的病人可能被重新划分为N2 期，肿瘤分期将由ⅢB期变为ⅣB 期，更好地体现了胆囊癌一旦发生淋巴结转移，预后极差的生物特点（表3）。同时这种按转移性淋巴结数目分期的方法具有更好的临床实用性和可重复性。
胆囊癌预后相关的其他临床因素包括：（1）组织学分级。是影响胆囊癌病人生存的独立预后因素，高、中分化胆囊癌的中位生存时间显著高于低分化胆囊癌，证据等级Ⅱ级［8］。（2）组织学亚型。胆囊腺癌是最主要的病理学类型，乳头状癌少见，预后较好；而鳞癌和腺鳞癌罕见，预后更差，证据等级Ⅱ级。（3）淋巴血管浸润情况。伴淋巴和血管浸润的胆囊癌预后更差，证据等级Ⅱ级。（4）切缘状态和切除范围。R0 切除显著改善胆囊癌病人预后，推荐行肝十二指肠韧带淋巴结清扫和胆囊床周围非解剖性肝段切除，以达到R0 切除，证据等级Ⅱ级。
2.3 肝门部胆管癌
AJCC 第8 版癌症分期系统的主要更新内容包括：（1）扩展了Tis 定义，将高级别上皮内瘤变（BilIn-3）定义为原位癌。（2）双侧二级胆管浸润（Bismuth-CorletteⅣ型）不再划分为T4 期，证据等级Ⅱ级。（3）T4 期肿瘤分期由ⅣA 期修订为ⅢB 期，证据等级Ⅱ级。（4）区域淋巴结分组根据阳性淋巴结数目分2 组，N1 为阳性淋巴结数1~3 枚，N2 为阳性淋巴结数目≥4 枚，证据等级Ⅱ级。（5）N1 期肿瘤分期由ⅢB 期修订为ⅢC 期，N2 期肿瘤分期修订为ⅣA期，证据等级Ⅱ级。
AJCC 第8 版癌症分期系统中肝门部胆管癌分期更注重临床实用性，对预后的指导意义更趋合理。第7 版将累及双侧二级胆管的Bismuth-Corlette Ⅳ型肝门部胆管癌直接定义为T4 期，不论其是否累及血管，肿瘤分期至少为ⅣA期，显然不够合理。更新后的分期系统仍然根据肿瘤浸润深度及肝动脉、门静脉受累程度对肝门部胆管癌进行T 分期，研究表明其能够更好地体现预后判断的价值［9］。N 分期方面，肝门部胆管癌的区域淋巴结定义为沿肝门、胆囊管、胆总管、门静脉、肝动脉和胰十二指肠后方分布的淋巴结，基本等同于第7 版中的N1 区域淋巴结范围，超出此区域的淋巴结转移则归类为M1（表4）。同时，研究显示转移性淋巴结数目与病人预后显著相关。因此，更新中按阳性淋巴结数目将N 分期划分为N1 和N2，以更好反映肝门部胆管癌预后，实用性更强。肿瘤分期方面，T4N0M0 修订为ⅢB 期，而N1M0 修订为ⅢC 期，体现出淋巴结转移对预后的影响更大；另一方面，N2 和M1 不再混为一谈，分别定义为IVA 期和IVB 期，显然更为合理。然而，第8 版中肝门部胆管癌分期系统未对最少淋巴结检出数目做出具体建议，不利于规范合理的淋巴结清扫范围。另一方面，T2a 和T2b对预后的指导意义仍不明确，肿瘤分期中N0M0 时均为Ⅱ期（表4），有待于通过大规模临床研究明确其预后价值。
肝门部胆管癌预后相关的其他临床因素包括：（1）肿瘤位置和范围。尽管Bismuth-Corlette Ⅳ型胆管癌不再定义为T4，但此类型病人手术切缘阳性率高，术后5 年生存率显著低于其他类型。（2）组织学类型。乳头状癌占所有可切除肝门部胆管癌病例的1/4，常为高分化，预后较好。（3）PSC 为自身免疫性疾病，由于胆管的慢性炎症和损伤常导致肝硬化，也是发生胆管癌的危险因素，建议PSC 合并无转移的肝门部胆管癌病人行新辅助放化疗后接受肝移植治疗［11］。
2.4 远端胆管癌
AJCC 第8 版更新内容主要包括：（1）扩展了Tis 定义，将高级别上皮内瘤变（BilIn-3）定义为原位癌。（2）根据浸润深度对T1、T2、T3 定义重新进行修订，对应的浸润深度分别为＜5 mm、5~12 mm 和＞12 mm，同时病理报告中应描述肿瘤浸润范围，证据等级Ⅱ级。（3）区域淋巴结分组根据阳性淋巴结数目分2 组，N1 为阳性淋巴结数1~3 枚，N2 为阳性淋巴结数≥4 枚，证据等级Ⅱ级。（4）将高级别神经内分泌癌纳入远端胆管癌范围，大细胞和小细胞神经内分泌癌均属此亚型。（5）更新了组织病理学类型定义以与目前WHO 术语一致。对应的肿瘤分期中也作出修订。
AJCC 第8 版远端胆管癌分期修订较为彻底，基本上重新定义了全部T、N 分期标准。第7 版中基本按照解剖学信息决定T 分期，T2 和T3 期涵盖的范围十分广泛，病理学上界定肿瘤是否超过胆管壁侵入周围组织结构十分困难，因此对预后的指导价值有限［12］。第8 版T1-T3 分期中直接以肿瘤最大浸润深度作为分期标准，更为客观准确，也更具有临床可操作性。研究表明，相比于按照解剖学信息判断的T 分期，以0.5 cm 和1.2 cm 为标准进行新的T 分期定义更有助于反映远端胆管癌病人预后［13］。T4 期定义则与胰腺癌T4 分期一致，修订为肿瘤侵及腹腔动脉干、肠系膜上动脉和（或）肝总动脉。N 分期方面，将区域淋巴结定义为沿胆总管、肝动脉、胰十二指肠前方和后方分布的淋巴结，以及肠系膜上动脉右侧淋巴结。不再简单以有无区域淋巴结转移划分为N0 和N1，而是按转移性区域淋巴结数目细分为N0、N1（1~3 枚）和N2（≥4 枚），超出上述区域的淋巴结转移按M1 划分。为了准确判断N 分期，建议最少检出淋巴结数目为12 枚，当淋巴结检出数目低于12 枚且未发现转移时，应标注为pN0。
肿瘤分期与第7 版相比也作出较大修订（表5）。取消IA、IB 期，I 期仅包括T1N0M0，将T2N0M0 和T1N1M0 划分为ⅡA 期，T2N1M0 和T3N0-1M0 划分为ⅡB 期，T1-3N2M0为ⅢA 期，T4M0 均为ⅢB 期，M1 为Ⅳ期。可见新版分期中N1（1~3 枚区域淋巴结转移）对预后的影响较小，N2 的预后价值也低于T4，这与其它胆道恶性肿瘤分期系统均不相同，也有别于AJCC 第8 版胰腺癌分期系统。新版TNM 分期系统对远端胆管癌的预后价值仍有待验证。
远端胆管癌预后相关的其他临床因素包括：（1）切除范围。尽管切缘状态（R0、R1、R2）不再是TNM 分期的考量因素，但R0 切除仍是判断胆管癌预后的重要因素，证据等级II 级。（2）邻近器官浸润，远端胆管癌可能直接浸润至胰腺、十二指肠、胆囊、结肠、胃或网膜，尽管新版癌症分期系统中不作为T 分期标准，仍建议记录邻近器官的浸润状态，证据等级Ⅱ级。（3）组织学特点，高级别肿瘤（分化差）、神经周围浸润、淋巴血管浸润等，均提示预后差，证据等级Ⅱ级。（4）血清CA19-9 升高常提示预后更差，证据等级Ⅲ级。
2.5 Vater 壶腹癌
AJCC 第8 版癌症分期系统更新内容主要包括：（1）T1 进一步分为T1a 和T1b，T1a 指肿瘤局限于壶腹部或Oddi 括约肌内，T1b 为肿瘤浸润超出Oddi 括约肌范围（括约肌周围浸润）和（或）侵及十二指肠黏膜下层，证据等级Ⅲ级。（2）T2 定义修订为侵及十二指肠固有肌层，证据等级Ⅲ级。（3）T3 进一步分为T3a 和T3b，T3a 指侵及胰腺深度≤0.5cm，T3b 为侵及胰腺深度＞0.5 cm，或侵及胰周软组织或十二指肠浆膜，但未累及腹腔动脉干或肠系膜上动脉，证据等级Ⅲ级。（4）T4 定义修订为侵及腹腔动脉干、肠系膜上动脉和/或肝总动脉的肿瘤，证据等级Ⅲ级。（5）N1定义为阳性区域淋巴结数1~3 枚，N2 定义为阳性区域淋巴结数目≥4 枚，证据等级Ⅱ级。对应的肿瘤分期中也作出修订。
AJCC 第8 版癌症分期系统对于Vater 壶腹癌重新定义了全部T、N 分期标准，但由于其发病率低、缺乏高质量的研究证据，证据等级普遍偏低。T 分期上进一步细化，部分超出Vater 壶腹或Oddi 括约肌但未侵及十二指肠固有肌层的肿瘤由T2 期修订为T1b 期，以更好地反映病人预后［14］。同时,T3 期按侵及胰腺深度划分出T3a 和T3b，并将原T4 分期并入T3b，对应的肿瘤分期（N0M0）分别为ⅡA 和ⅡB 期。第7 版分期中ⅡB 期（T1-3、N1、M0）修订为ⅢA 期。第8 版中T4 仅指侵及周围主要动脉的情况，无远处转移的任何T4期和N2 期肿瘤分期均为ⅢB 期（表6）。区域淋巴结的定义及N 分期更新基本与远端胆管癌一致，超出区域范围的淋巴结转移按M1 划分。为了准确判断N 分期，建议最少检出淋巴结数目为12 枚，当淋巴结检出数目低于12 枚且未发现转移时，应标注为pN0。更新后的壶腹癌分期具有更好的预后价值，临床实用性更强，但是在肿瘤分期中并没有体现出T1b 与T2 期的区别，二者均划分为IB 期，未能很好的区分其临床意义。
壶腹癌预后相关的其他临床因素包括：（1）肿瘤大小。尽管肿瘤大小并非壶腹癌TNM 分期的考虑因素，仍建议在病理学检查报告中明确肿瘤的大小和浸润程度，同时淋巴血管浸润和腹膜浸润也是提示不良预后的病理学因素，证据等级II 级。（2）切缘状态。肿瘤切缘阳性（R1/R2）是提示不良预后的病理因素，因此建议病理报告中应报告手术切缘状态，如果切缘阳性需写明切缘部位，如果切缘阴性建议报告肿瘤部位至切缘距离，证据等级Ⅱ级。（3）组织学分化程度，肿瘤分化程度与壶腹癌病人的预后相关，证据等级Ⅱ级。（4）组织学亚型。部分学者认为，组织学亚型与预后显著相关，可能指导治疗方案的选择，结合免疫组化和HE 染色，可将92%的壶腹癌分为胰胆管亚型和肠亚型，回顾性研究结果表明，肠亚型病人预后更好，而胰胆管亚型复发率较高［15］，证据等级Ⅱ级。（5）术前或治疗前血清CEA和CA19-9，尽管对壶腹癌的诊断缺乏特异性，但在手术或其它治疗开始前，测定血清标记物CEA 和CA19-9 水平，可用于评估对治疗的应答，并对预后具有预测价值，证据等级Ⅲ级。（6）辅助治疗。由于缺少壶腹癌的前瞻性研究，目前辅助化疗的应用价值相对局限，一项大规模前瞻性随机研究（ESPAC-3）结果表明，辅助化疗可能改善壶腹癌病人的预后［16］，证据等级Ⅲ级。
随着分子生物学技术的进步和对肿瘤认识的全面加深，越来越多的研究及临床试验提示，单以解剖学、病理学为基础的分期已经难以对肿瘤病人预后做出全面、精确的判断，其指导临床实践、制定多学科治疗方案的作用也并不如人意。目前肿瘤相关生物学标记物的临床价值已经受到广泛认同。在传统解剖学分期基础上纳入肿瘤生物学信息的指标，有望成为推动并完善AJCC 分期系统的长远发展。AJCC 已经明确提出，分期系统将针对乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、前列腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、软组织肉瘤7类肿瘤建立联合非解剖因素的预后评价模型。AJCC 第8版乳腺癌分期系统更新内容中已经以I 级证据推荐针对适应证人群选择多基因检测（Oncotype Dx®）进行预后评价。
AJCC 第8 版癌症分期系统更注重临床可操作性，引进证据质量分级系统更具有指导意义，同时注重生物学标记物、甚至基因图谱对预后的指导价值。在某些肿瘤中非解剖学分期系统已具备实用价值，但在胆道恶性肿瘤中还处于起步阶段。现阶段胆道恶性肿瘤分期应用中应更注重解剖学分期的细化、病理学诊断的精准化与报告的规范化，以更好的指导预后和制定治疗手段。同时在未来工作中，解剖学分期和生物标记物运用应齐头并进，并做好相应的多中心临床研究。
近期AJCC 公布了用于评估肿瘤病人生存预测模型的指南，以保证临床使用肿瘤风险评估模型的规范性［17］。该指南是实现精准医学目标的里程碑之一，然而目前还没有经过AJCC 精准医学核心组评估并建议使用的胆道恶性肿瘤的风险评估模型及预测工具。在不远的将来，肝内胆管癌、胆囊癌的统计预测模型在得到充分评估、满足指南中各项要求后，有望在临床推广应用。
志谢：北京大学第一医院刘荫华教授为撰写本文提供AJCC 第8 版原文资料，谨表谢意！
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