郭立新教授团队最新研究！揭示糖尿病周围神经病变预防和治疗的潜在靶点

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糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，严重影响着患者的生活质量。糖尿病和甲状腺疾病是内分泌系统两个最常见且极易伴发的疾病，甲状腺轴功能异常与糖尿病及其并发症存在一定关联。

近日，北·国家老年医学中心内分泌科郭立新教授团队探讨了甲状腺轴功能异常在糖尿病周围神经病变中的作用及机制，取得了该研究结果近日发表在Oxidative Medicine and Cellular Longevity杂志上（IF=6.543）。

研究结果发布图 

TSH促进施万细胞氧化应激和凋亡加重糖尿病周围神经病变

背景

糖尿病周围神经病变发病机制复杂，也是外伤性远端截肢的首要原因，严重影响患者生活质量。既往研究发现，亚临床甲减（subclinical hypothyroidism, SCH）是预测DPN发展的独立危险因素^[1]，且促甲状腺激素（TSH）水平是2型糖尿病患者发生DPN的有效预测分子^[2，3]。然而，目前基于两者关系的基础研究较少，TSH影响DPN的机制尚不清楚。

研究方法

该研究构建了2型糖尿病合并SCH的小鼠模型，通过热板实验和神经电生理评估小鼠神经功能学变化，HE染色和透射电镜观察坐骨神经组织学变化等。体外实验通过高糖高脂处理大鼠施万细胞RSC96模拟体内高糖高脂损伤，再给予TSH，观察TSH对细胞的作用。

 

研究结果

热缩足阈（paw withdrawal latency，PWL）反映了感觉神经对热刺激的敏感性，各组小鼠之间的基线PWL没有差异（图1A），而DC组PWL值明显增加，表明糖尿病导致小鼠对疼痛的敏感性受损。同时，与DC组相比，DS小鼠PWL值显著升高，提示TSH可导致疼痛敏感性受损加重。NCV测定是糖尿病患者周围神经病变的金标准。与NC组比较，DC组小鼠MNCV和动作电位幅度明显降低，表明糖尿病小鼠存在周围神经病变（图1B-D），而NS组和DS组小鼠对应的MNCV和NAP分别低于NC组和DC组小鼠对应的MNCV和NAP。

 

HE染色显示NC组神经纤维比DC组更紧密，NS组空泡较NC组多，DS组髓鞘断裂最严重（图2A）。电镜显示NC组坐骨神经髓鞘结构致密，排列整齐规则，DC和DS组髓鞘板层结构分离，排列杂乱，可见空泡和裂隙，很难找到完整的施万细胞，结构不清晰，DS组小鼠最严重（图2B）。

 

Tunel分析显示，HG/PA+TSH处理的RSC96细胞的凋亡程度比HG/PA处理的细胞更明显（图3A）。Annexin V/PI实验显示，HG/ PA处理组凋亡细胞比例显著增加，从4.273%增加到16.3%，给予TSH后进一步增加到19.97%（图3B）。这些结果表明，TSH水平升高显著损伤RSC96细胞功能，增加细胞凋亡。

 

为了研究TSH对RSC96细胞的凋亡是否通过ROS介导机制发生，课题组评估了ROS生成水平和线粒体功能。图4A和图4B显示，与未处理细胞相比，HG/PA刺激提高了细胞内ROS生成，TSH处理进一步增加细胞内和线粒体内的ROS水平。图4C显示，HG/PA和TSH处理以及HG/PA+TSH处理细胞的绿色荧光增强，红色荧光减弱。红/绿荧光比的降低表明线粒体膜电位丧失和线粒体去极化。提示TSH进一步加重了高糖高脂诱导的RSC96细胞的氧化应激和线粒体功能障碍。

 

结论

研究结果表明，T2DM合并SCH加重了T2DM患者的周围神经病变，表现为热缩足阈增加、运动神经传导速度减慢、坐骨神经结构损伤。此外，体外实验结果表明，TSH通过诱导氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡来增强高糖高脂诱导的RSC96细胞损伤。

该研究还表明，敲除TSH受体或抑制棕榈酸诱导的TSH受体棕榈酰化可减轻TSH诱导的细胞凋亡。该研究阐明了TSH作为DPN进展的独立危险因子，加重雪旺细胞凋亡和脱髓鞘的新机制，提示TSHR可能成为预防和治疗DPN的潜在靶点，并可能成为其他微血管疾病的靶点，对DPN患者的临床治疗具有重要意义。

 

专家简介

郭立新 教授

• 北·国家老年医学中心
• 中国医学科学院老年医学研究院
• 医学博士、二级教授、主任医师
• 博士研究生导师，博士后导师
• 北·国家老年医学中心内分泌科主任
• 中央保健会诊专家
• 中华医学会糖尿病学分会候任主任委员
• 中国医师协会内分泌代谢科分会副会长
• 北京医师协会内分泌分会会长
• 北京医学会常务理事
• 北京医学会糖尿病学分会前任主任委员
• 北京大学内分泌学系副主任
• 中国药品安全合作联盟专家委员会副主任委员
• 《国际医学前沿杂志》副主编；《国际内分泌杂志》副主编；CDTM副主编；《Endocrine Review中文版》副主编；《医师报》副总编；《中华糖尿病杂志》副总编；《医学参考报·内分泌专刊》主编
• 获首届“国之名医”称号 ；被中宣部和国家卫健委授予“中国好医生”称号；获得“全国五一劳动奖章”；享受国务院特殊津贴专家
• 主要研究方向：糖尿病及其并发症、糖尿病共病、老年内分泌代谢疾病

参考文献：

[1]Han, C. et al. Subclinical Hypothyroidism and Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 10, e0135233, doi:10.1371/journal.pone.0135233 (2015).

[2]Fei, X. et al. Thyroid stimulating hormone and free triiodothyronine are valuable predictors for diabetic nephropathy in patient with type 2 diabetes mellitus. Annals of translational medicine 6, 305, doi:10.21037/atm.2018.07.07 (2018).

[3]Zhao, W. et al. A high thyroid stimulating hormone level is associated with diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 115, 122-129, doi:10.1016/j.diabres.2016.01.018 (2016).

本文首发丨医学界内分泌频道

本文作者丨郭立新教授团队

本文审核丨郭立新教授

责任编辑丨曹前