近日JAMA子刊发表一项研究，结果发现冠心病患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与全因死亡率和心血管死亡率之间呈U型曲线关系。当HDL-C处于40-60 mg/dl（1.04~1.55 mmol/L）范围内时不良事件风险最低，低于或高于此水平者全因死亡率与心血管死亡率均增高。原文参见：doi:10.1001/jamacardio.2022.0912。该研究表明，与HDL-C处于1.04~1.55 mmol/L者相比，HDL-C＞2.08 mmol/L（80 mg/dl）的冠心病者全因死亡率增高96%，心血管死亡率增高71%。
HDL-C与心血管事件风险之间的关系很复杂。虽然流行病学研究表明HDL-C降低者发生动脉粥样硬化性心血管病的风险增加，但既往多项研究显示，应用多种药物升高HDL-C并不能带来心血管获益。首先，在2007年ACC年会上公布了关于torcetrapib的RADIANCE I、RADIANCE II以及ILLUSTRATE三项研究结果。这些研究表明，CETP 抑制剂torcetrapib虽然能显著升高HDL胆固醇水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。随后，人们把目光集中在研究更为深入的CETP抑制剂dalcetrapib上。然而，继dal-PLAQUE研究得出颇为模糊的结论后，随之结束的dal OUTCOMES研究再次表明，应用dalcetrapib仅能升高HDL-C水平，却未能减少急性冠脉综合征患者不良终点事件的发生。随后，ACCELERATE研究再次显示evacetrapib未能达到预期疗效，使得CETP抑制剂的前景变得更为黯淡。应用anacetrapib所进行的REVEAL研究取得阳性结论的确为人们带来惊喜。此类药物最显著的作用特点是强效升高HDL-C水平，同时也具有明显的降低LDL-C水平的作用。因此该药物获益的机制仍是降低LDL-C而非升高HDL-C。
除CETP抑制剂外，HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究也证实，应用烟酸升高HDL-C并不能使患者获益。基于前述研究证据，我们有理由认为应该放弃将升高HDL作为血脂异常的药物干预靶点。换言之，RADIANCE、ILLUSTRATE、dal OUTCOMES和ACCELERATE研究所终结的不仅是CETP抑制剂，HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究所终结的也不仅是烟酸，这些研究共同终结的是HDL假说。
JAMA子刊发表的这项研究所发现的U型曲线现象的机制尚不明确，但有一点可以明确，HDL水平与HDL功能是两个概念，所以HDL与心血管事件风险之间的关系不能简单地用血循环中HDL-C的水平来阐述。
心血管风险评估是多种心血管病及其高危人群治疗策略制定的依据。在多种心血管事件风险预测模型中，HLD-C常被做为保护性因素。这项研究的重要意义之一在于提示我们应该重新审视HDL-C与心血管事件风险之间的关系，不能简单地认为“越高越好”。在心血管风险评估模型中应该谨慎处理HDL-C重度增高与心血管事件风险之间的关系。
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